二氢嘧啶酮的合成
国外专利文献
Ｙａ ｕ ｈ ， ｓ ｋ ； ｔ ． ｍａ ｃ ｉ Ｋｏ ｕ ｅ ｅｃ
电子基 团 、提 高亲水性 或疏水 性 的基 团 和类似 物取
代 。合 适 的制成 品 的例子包 括蜡烛 、 空气 清新剂 、 香
键。 环丙 基 中的烷基 可 以任选 被例 如给 电子 基 团 、 吸
Ｈｅ ｒｃｃＣｏ ｔ ｏｌ ｍｍｕ ｉ ｔ ｎ ０ ５１ （ ，２ — ２ （ ） ｅ ｉ ｎｃｉ ｓ ０ ，１ ） ３ ５ ６ 英 ａｏ ２ ６５
Ｆ ｅ ｎ ｕ ｌｈｎ ｕｅＬ ｄ ｒ ｕ ｄ Ｐ ｂｉ ｉｇ Ｈｏ ｓ ｔ ． ｓ
循环 输送 的液态 反应介 质 ， 主要化剂 组成 ． 并流过 至少一个 竖直 安置 的 、 成 回 形 路 的反应 段 。 中 ， 其 所述 回路 的两个 支脚 与上侧 安 置 的出气 容器相 连接 。从该 出气容 器 中以气态 或液 态 或者 既 以气态 也 以液态 排 出反应 产物 ， 且 其 中 ， 并 氯 气 和溶解 的 乙烯 的加 入 位置 安 置在 回路 的支 脚 中 。 液 体在 所述 支脚 中上升 。 中 。 流而上 安置 的 乙烯 其 逆
ＣＡ ４５： ３ ８ ｇ １ ８２４
入位 置 。 中 。 其 氯气 的每个 加入位 置之后 是 至少一 个
液态 １ ２ 二氯 乙烷 的加 入位 置 。和液 态 １ ２ 二氯 。一 ，一
乙烷 的加入 在如 此高 的动 能下进 行 。 使得 １２ 二氯 ，一 乙烷 、 溶解 的氯 气 和 乙烯 强烈混 合 。液态 １２ 二氯 。一 乙烷的加 入优选 通过 一个 或多个射 流混合 器进 行 。
公开 号 ： ＣＮ１ １ ０ ９ ６ ０ ２ ８ １ 通过 直接氯 化制 备 １ 一 氯 乙烷的 方法 ． 二 ２ ３ ４ 二氢 嘧啶－ －（ Ｈ） 的合 成 。一 ２ １ 酮
不对称Biginelli反应的研究进展
不对称Biginelli反应的研究进展郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【摘要】综述了金属配合物、有机小分子(手性磷酸、手性硫脲)、金属Lewis酸与有机小分子共催化及纳米材料催化不对称Biginelli反应的研究进展。
详述了反应机理，分析了催化剂、底物及反应条件对产物收率和对映选择性的影响。
%The advances in catalytic asymmetric Biginelli reaction, including advances in metal cataly-sis, organocatalysis, metal Lewis and organocatalytic co-catalysis and nano-catalysis are comprehen-sively reviewed with 52 references. The reaction mechanism was described in detail, and the effects of catalysts, substrates and reaction conditions on the yield and enantioselectivity of the product were dis-cussed in detail.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2016(024)006【总页数】14页(P547-560)【关键词】Biginelli反应;不对称反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)酮;综述【作者】郭永彪;高振华;钟辉;何小伟;孟祥燕;邹传品【作者单位】北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205;北京药物化学研究所，北京 102205【正文语种】中文【中图分类】O626;O621.3·综合评述·1893年，意大利化学家Pietro Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在乙醇中经浓盐酸催化回流18 h缩合制得3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs, Scheme 1)[1]，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。
利用Biginelli反应合成3,4-二氢嘧啶-2-硫酮类化合物的
Zhang Chao*, Chen Shaobin (College of Pharmaceutical Sciences, Guangzhou Medical University, Guangzhou 510182, China)
Abstract: 3,4-dihydropyrimidin-2-thione derivatives(1~7) were synthesized via Biginell reaction catalyzed by acid, with Thiourea, urea,
mol%p-TSA，10 mL 甲醇置于 50 mL 圆底烧瓶中，加热回流 4 h， TLC 跟踪检测。冷却减压蒸馏，95 %乙醇重结晶，经硅胶柱分离 得到晶体。
2 结果与讨论
2.1 产物图谱数据 化 合物 (1~7)都经 过 IR 和 1H NMR 测 定，部分化 合物经 过
13CNMR确证。如表1所示。 2.2 合成环己酮并 3,4-二氢嘧啶-2-硫酮衍生物实验条件的优化 2.2.1 催化剂选择优化实验及结果
· 96 ·
广东化工
2012 年 第 15 期 第 39 卷 总第 239 期
利用 Biginelli 反应合成 3,4-二氢嘧啶-2-硫酮类 化合物的研究
张超*，陈少斌
(广州医学院 药学院，广东 广州 510182)
[摘 要]以芳香醛、环己酮和硫脲为原料，在 p-TSA 的作用下，合成一系列环己酮并-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮类化合物(1~7)，对于 Biginell 反
Biginell 反应实验中常用的催化剂中包括：盐酸，硫酸，对甲 苯磺酸，三氯化铁，硼酸等。本实验选择实验常用的催化剂进行
对比。(以化合物 5 为例，芳香醛为 100 %，下同)，如表 2 所示。
二氢嘧啶酮类化合物的无溶剂快速合成
Ａ Ｑｕ ｉ ｃ ｋ ａ ｎ ｄ Ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｎ ｔ － ｆ ｒ ｅ ｅ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ
ｏ ｆ Ｄｉ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｐ ｙ ｒ ｉ ｍｉ ｄ ｉ ｎ ｅ Ｃｏ ｍｐ ｏ ｕ ｎｄ ｓ
Ｌ Ｉ Ｃ ｈ ａ ｏ， Ｗ ＡＮＧ Ｌ ｉ ｎ ｇ － ｔ ｉ ｎ ｇ ， Ｇ ＵＯ Ｃ ｈ ａ ｏ — ｈｎ， Ｚ ＨＵ Ｙａ ｎ － ｔ ｉ ｎ ｇ ， Ｗ ＡＮＧ Ｓ ｈ ｉ — ｆ ａ ｎ
ｃ ｏ ｎ ｄ ｅ ｎ ｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｌ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｅ （ １ ） ， ｕ ｒ ｅ ａ （ ２ ） ［ ｏ ｒ ｈ ｔ ｉ ｏ ｕ ｒ ｅ ａ （ ３ ） ］ａ ｎ ｄ ｅ ｈ ｔ ｙ ｌ ａ ｃ ｅ ｔ ｏ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｔ ｅ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｉ ｒ ｃ
８ Ｏ ％ 一９ ５ ％。
关
键
词： Ｂ ｉ ｇ ｉ ｎ ｅ ｌ ｌ ｉ 反应 ； 二氢嘧啶酮 ； 无 溶剂合成 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ５ — １ ５ １ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ６ － ０ ７ ２ ５ － ０ ４
中图分 类号 ： ０ ６ ２ ６ ． ４
ａ ｃ ｉ ｄ ａ ｓ ｈｅ ｔ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｔ ．Ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｗｅ ｒ ｅ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｉ ｒ ｚ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｈ ＮＭＲ ｎｄ ａ Ｉ Ｒ．Ｔ ｈｅ ｏ ｐ ｉ ｔ ｍｕ ｍ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｃ ｏ ｎ ．
３ ）： ｎ （ ｅ ｈ ｔ ｙ ｌ ａ ｃ ｅ ｔ ｏ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｔ ｅ ）Ｗ ａ Ｓ １ ． ０： １ ． １： １ ． ０ ．Ｔ ｈ ｅ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｗ ａ ｓ ８ ０ ％一 ９ ５ ％ ｕ ｎ ｄ ｅ ｒ ｈｅ ｔ ｏ ｐ ｉ ｔ ｍ ｕ ｍ ｒ ｅ ａ ｃ ．
离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐催化一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐催化一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮周忠强;霍恒瑞;马琼;冉均;吴腊梅【摘要】采用离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐([BPy]HSO4)作催化剂,利用Biginelli 反应在无溶剂条件下一锅法合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮.与传统的Biginelli反应比较,此法具有反应时间短、收率较高、勿需使用溶剂、离子液体可重复使用的特点.【期刊名称】《中南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2011(030)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】正丁基吡啶硫酸氢盐;Biginelli反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮【作者】周忠强;霍恒瑞;马琼;冉均;吴腊梅【作者单位】中南民族大学化学与材料科学学院,武汉,430074;中南民族大学化学与材料科学学院,武汉,430074;中南民族大学化学与材料科学学院,武汉,430074;中南民族大学化学与材料科学学院,武汉,430074;中南民族大学化学与材料科学学院,武汉,430074【正文语种】中文【中图分类】O621.3+4由于Biginelli反应的产物二氢嘧啶酮类化合物具有广泛的生物活性[1],近年,该反应引起了化学工作者的极大兴趣.离子液体作为一种“绿色”溶剂或催化剂以及某些催化剂的“液体载体”在催化和有机反应中发挥了独特的作用[2,3].文献报道中性或酸性咪唑类离子液体,如1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐 (BM I mPF6)[4]、1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸盐(BM I mBF4)[4,5]、1-丁基-3-甲基咪唑邻磺酰苯酰亚胺盐(BM I mSac)[6]、1-羧甲基-3-甲基咪唑硫酸氢盐(CM I mHSO4)[7]、N-甲基咪唑四氟硼酸盐(HM I mBF4)、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(EM I mBF4)[8]等可催化Biginelli反应.周美云等[9]使用廉价易得的离子液体正丁基吡啶四氟硼酸盐([BPy]BF4)作为Biginelli反应的催化剂和反应介质,反应在6 h内完成,产率为60%～73%.笔者合成了离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐(见图1),并将其作为Beginelli反应的催化剂(见图2),以求进一步探索吡啶类离子液体在Biginelli反应中的催化性能.X-4数字显微熔点仪,N exus 470型傅里叶红外光谱仪,B ruker A vanceⅢ 400型核磁共振仪,TM S作内标.所有药品均为市售分析纯或化学纯试剂,未作纯化处理,直接使用.1.2.1 离子液体[BPy]HSO4的制备将8mL(0.1mol)吡啶和10.8mL(0.1mol)正溴丁烷加至100 mL圆底烧瓶中,机械搅拌下在90℃反应12 h.再加入13.8 g(0.1mol)一水合硫酸氢钠,继续于90℃继续搅拌1 h.冷却至室温,抽滤,滤液真空干燥得暗红色透明液体,产率86%.1H NM R(DM SO-d6,400 MHz)δ:0.86(t,3H),1.25(m,2H),1.87(m,2H),4.63(m,2H),7.61(1H,brs,OH),8.61(m,1H),8.13(m,2H),9.16(m,2H).1.2.2 离子液体[BPy]HSO4催化的有溶剂条件下的Beginelli反应将1.32 g(22 mmol)脲、20 mmol乙酰乙酸乙酯、22 mmol苯甲醛、2 mmol离子液体[BPy]HSO4和10mL溶剂加至50mL圆底烧瓶中,搅拌下回流2 h后蒸去溶剂,所得固体用15 mL蒸馏水洗涤,抽滤,粗产物用乙醇重结晶.1.2.3 离子液体[BPy]HSO4催化的无溶剂条件下的Beginelli反应将1.32 g(22mmol)脲、20 mmol乙酰乙酸乙酯(或乙酰丙酮)、22mmol芳香醛和2mmol离子液体[BPy]HSO4加至50 mL圆底烧瓶中,在一定的温度下搅拌,反应完成后,所得固体用15 mL蒸馏水洗涤,抽滤,粗产物用乙醇重结晶.滤液中的离子液体经减压除水后即可重复使用.Du等[10]报道了离子液体[BPy]HSO4的合成.笔者对[BPy]HSO4的制备方法进行了改进,参见文献[11]制备溴化丁基吡啶,所得溴化丁基吡啶不经纯化,直接与一水合硫酸氢钠于90℃、无溶剂条件下反应1 h,仅需过滤、干燥即可得到产物.与文献相比,本法操作简单,反应时间大为缩短,避免了使用有机溶剂和腐蚀性气体的产生. [BPy]HSO4催化苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在不同溶剂中的缩合反应产率见表1.由表1可知,当在有机溶剂条件下,用乙腈作溶剂较其它溶剂,如三氯甲烷、乙醇的产率高.水是一种安全、廉价、无污染的绿色溶剂[12-13],但在[BPy]HSO4催化下反应物在水中回流2 h仅得到4%的产物.基于文献[14]报道许多有机化学反应可在无溶剂条件下进行,笔者在不使用任何溶剂的条件下进行[BPy]HSO4催化的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素的缩合反应,反应时间为2 h,产率见表2.得到最佳反应条件即无溶剂的条件下,90℃时反应2 h,产率为85%.但如果无催化剂,则苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在无溶剂条件下于100℃反应6 h得不到产物[6],然而仅加入少量[BPy]HSO4,反应即可顺利进行,这表明[BPy]HSO4能够很好地催化苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素的三组分缩合反应.笔者对不同取代的苯甲醛在无溶剂90℃条件下进行了实验,结果见表3.由表3知,离子液体[BPy]HSO4能催化一系列的芳香醛进行Biginelli反应,芳环上的拉电子基团和推电子基团对反应的影响规律不明显.选取2种产物进行IR和1H NM R测试,结果与文献值吻合:化合物1:1H NMR(DM SO-d6,400 M Hz)δ:1.09(t,J=7.0 Hz,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),3.98(q,J= 7.2Hz,2H,CH2O),5.15(s,1H,CH),7.25～7.33(m,5H,ArH),7.73(s,1H,NH),9.19(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3245,3118,2977,1724,1704,1645,1 465,1222,1092 cm-1;化合物9:1H NM R(DM SO-d6,400M Hz)δ:1.09(t,J=7.0 Hz,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),3.98(q,J=6.8 Hz,2H,CH2O),5.15(s,1H,CH),7.13～7.26(m,4H,ArH),7.74(s,1H,NH),9.22(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3244,3120,2976,1708,1645,1464,1 222,1090 cm-1.[BPy]HSO4催化苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在无溶剂90℃条件下反应2 h后,反应混合物固化.将所得固体研细,用蒸馏水进行洗涤,过滤得到粗产物.滤液减压蒸去水,再加入反应物于相同条件下进行反应,结果见表4.由表4可知,尽管离子液体在循环使用过程中产率有所降低,但反复使用3次后产率仍有72%,说明该离子液体作为催化剂能有效回收再用.循环使用过程中产率有所降低可能是因催化剂的回收过程中离子液体有所损失所致.本文对离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐([BPy]HSO4)的合成方法进行了改进.采用正丁基吡啶硫酸氢盐作催化剂,芳香醛、β-二羰基化合物和尿素在90℃无溶剂的条件下,采用一锅法反应得到3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮.该法具有操作简便、反应时间短、产率较高、产物易于纯化、催化剂可以回收再用、对环境友好的特点.【相关文献】[1] Kappe C O,Fabian W M F,SemonesM A.Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrim idine calcium channel modulators[J].Tetrahedron,1997,53(8):2803-2816.[2] W elton T.Room-temperature ionic liquids:solvents for synthesis and catalysis[J].Chem Rev,1999,99(8):2071-2084.[3] Parvulescu V I,Hardacre C.Catalysis in ionic liquids[J].Chem Rev,2007,107(6):2615-2665.[4] 彭家建,邓友全.室温离子液体催化“一锅法”合成3,4-二氢嘧啶-2-酮 [J].有机化学,2002,22(1):71-73.[5] 邵国强.离子液体中微波促进的Biginelli缩合反应[J].合成化学,2004,12(4):325-328.[6] 李明,郭维斯,文丽荣,等.新型无毒离子液体催化“一锅煮”合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[J].有机化学,2005,25(9):1062-1065.[7] Zheng R W,W ang X X,Xu H,et al.Bronsted acidic ionic liquid:an efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3,4-dihydropyr im idin-2(1H)-ones[J].SynthCommun,2006,36(11):1503-1513.[8] M a J J,Zang X H,Zhou X,et al.One-pot synthesis of 3,4-dihydro-pyr im idin-2-(1H)-ones catalyzed by acidic ionic liquid[J].Indian J Chem,2007,46B(12):2045-2048.[9] 周美云,李毅群.用离子液体四氟硼酸正丁基吡啶盐作催化剂和反应介质合成3,4-二氢嘧啶-2-酮[J].暨南大学学报:自然科学版,2006,27(3):435-438.[10] Du Y Y,T ian F L,Zhao W Z.[BPy]HSO4acidic ionic liquid as a novel,efficient,and environmentally benign catalyst for synthesis of 1,5-benzodiazepines under m ild conditions[J].Synth Commun,2006,36(12):1661-1669.[11] 王雨,郑晓宇,吴肇亮.室温离子液体催化联苄与十二烯-1的烷基化反应[J].石油学报:石油加工,2006,22(4):39-43.[12] Chanda A,Fokin V V.O rganic synthesis“on water”[J].Chem Rev,2009,109(2):725-748.[13] L i C J,Chen L.O rganic chem istry in water[J].Chem Soc Rev,2006,35(1):68-82.[14] Tanaka K,Toda F.Solvent-free organic synthesis[J].Chem Rev,2000,100(3):1025-1074.[15] Tu S J,Fang F,Zhu S L,et al.A new Biginelli reaction procedure using potassium hydrogen sulfate as the promoter for an efficient synthesis of 3,4-dihydropyr im idin-2(1H)-one[J]. 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超声波辐射下草酸催化合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
Ｂａ ｓ ｒｎｏ ｎ公 司 ） 。
时间长 ， 且产率 低 。近 年来 ， 们对该 反应进 行 而 人
了 大 量 研 究 和 改 进 ，主 要 集 中 在 使 用 Ｌｗｓ ｅｉ 酸 ［７、 （ Ａ ）［ Ｉ 、 Ｈ Ｏ ［］ ５］Ｍｎ Ｏ ｅ 引、 ［ Ｋ Ｓ ４ 。等催 化剂 ， ． ２ 此
以化 合物 ４ ａ的合成 为例 ： 在圆底 烧瓶 中加 入 ５ ３ （０ｍ ｏ） 甲醛 、 ．１ｇ ５ ｍ １ 乙酰 乙 ．１ ５ ｍ １ 苯 ｇ ６ ５ （ ０ｍ ｏ）
剂 的使 用 、 应时 间较长 、 反 反应温度 较高 等 。
本 文首次 以来 源 广 泛 、 污 染 的草 酸 为 催化 无
３２ ７
化
学
试
剂
２１ ０ ０年 ４月
化学试剂 ，０ ０ ３ （ ）３ ２ ７ ２ １ ，２ ４ ，７ ～３４
超 声 波辐射 下草 酸催化 合成 ３ ４二 氢 嘧啶．（Ｈ） ，． ２１ ． 酮
王 勤 ， 裴文 一 ，
（ ． 州 工 业 职业 技 术 学 院 化 学工 程 系 ， 苏 ０ ； ｖｎｅ ０型核磁 共振仪 （ Ｍ ４ Ｄ ．
Ｓ ．６ Ｏ ｄ 为溶 剂 ，ＭＳ为 内标 ， 国 Ｂｕ ｅ 公 司）３ ０ Ｔ 德 ｒｋｒ ；７ 丌． Ｉ 外光 谱 仪 （ Ｂ 压 片 ， 国 Ｔ ｅｍ ｉ ｌ Ｒ红 Ｋｒ 美 ｈｒ ｏＮｃ ｅ ｏｔ
反应体 系 的微 环 境 不 同于 溶液 中 ， 造成 反 应物 能
局部 的高浓度 ， 使反 应速度 加快 ， 效率提 高。 同时
也有效 避免 了 由于溶 剂 使 用而 带来 的危 险性 、 对 环境 的不友好 及增加 生产成 本等 缺点 。
苯甲酸催化一锅合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
最近 ， 有关苯 甲酸 作 为 协 同催 化 剂 ｌ Ｊ 化 ＿ 催 １ ２ 醛 的烯丙 基化 的报 道 ， 催化 效果显 著 ， 其 这给 我们
标物 。反： ．３ ｓ １ Ｎ ； ．２ ｓ １ Ｎ ； ．０～ ６ ， ８９ （ ，Ｈ， Ｈ） ７ ３ （ ， Ｈ， Ｈ） ４ １
４ ０ （ ， Ｈ， ．４ ｑ ３ Ｊ＝４７ Ｈ ， 一 ， Ｃ ２ Ｈ ） ２ １ （ ， ． ｚ Ｈ ４ Ｏ Ｈ Ｃ ３ ； ．５ ｓ ３ Ｃ ３ ；．６ ．０ ｍ，Ｈ， Ｈ Ｃ ２ Ｈ ） １２ ～ Ｈ， Ｈ ） １２ ～１４ （ ４ Ｃ ２ Ｈ Ｃ ３ ； ．１
、
Ｈ Ｍ 谱测 试 ， ＮＲ 结果 与文献 值 吻合 。 ５乙 氧 基．一 基．．４氯 苯 基 ）３ ４二 氢 嘧 ． ６甲 ４ （ ． ．，一
啶．（ Ｈ ． （ ｂ ： Ｋ ｒ ， ｃ ２ １ ）酮 ４ ） Ｉ Ｂ ） ，ｍ～ ： ４ ， ７ ， Ｒ（ ３２ ３ １ ２ ４
１６７ ８ ０ Ｈ Ｍ Ｄ Ｓ — ６ ， ： ．６（ ， Ｈ， ４ ， ４ 。 Ｎ Ｒ（ Ｍ Ｏ ｄ ） ９２ ｓ １
氟 甲烷磺 酸铜 ｌ ＿ 作 为催化 剂 催 化该 反 应 ； ＿等 １ ｌ 在合 成方 法上有 微 波 辐 射 、 超声 合 成 和 固相合 成 等方 法 。这些 新 的发 现 大 大改 善 了传 统方 法 的不 足 ，
提 高 了收 率 、 短 了反应 时 间。 缩
Ｎ ； ．６ ｓ １ Ｎ ； ．９～７ ２ （ ４ Ｃ Ｈ ） Ｈ）７ ７ （ ，Ｈ， Ｈ） ７ ３ ．５ ｍ，Ｈ， ６ ４ ；
新技术新方法合成3-4-二氢嘧啶-2--酮
新技术新方法合成3-4-二氢嘧啶-2--酮类化合物新技术新方法合成3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物周韬摘要：本实验在无氧的条件下利用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和脲进行一锅反应制备了3,4-二氢嘧啶-2-酮，此方法为著名的Bilinelli反应。
提纯产物之后，对产物进行了红外、HPLC、核磁等一系列的表征。
关键词：Bilinelli反应，无氧条件，核磁氢谱引言：3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物通常具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗菌和消炎作用等。
1893年，Biginelli用芳香醛、乙酰乙酸乙酯、尿素在盐酸催化下首次得到此类化合物，但存在反应时间长，产率低等缺点。
为了改进这些缺点，后来发展了微波技术、超声技术、固相合成、无溶剂合成等几种新的合成方法。
本实验采用不同于盐酸的新催化剂CoC1·6H2O来制备二氢嘧啶酮的外消旋体，结果显示这种方法在保证一定产率的前提下，大大缩短了反应时间。
1、实验部分1.1原理本实验用乙酸乙酯、苯甲醛和脲进行一锅反应制备3,4-二氢嘧啶-2-酮，该方法被称为Bilinelli反应，反应的通式如下图 1 Bilinelli反应通式当然，反应中还会产生水。
实验中采用常规无氧（尽可能无水）操作合成3,4-二氢嘧啶-2-酮的消旋体。
反应的进程用薄层色谱跟踪，得到的产物进行红外、HPLC、核磁等的表征。
马金广在“3，4-二氢嘧啶-2（1H）-酮的合成与理论研究[1]”中结合前人的研究，在几种可能的反应机理中确定了Bilinelli 反应的反应机理如下1.2试剂与仪器 1.2.1试剂乙酰乙酸乙酯（AR ），苯甲醛（AR ），脲（AR ），氯化钴，无水乙醇，去离子水，氮气瓶 1.2.2仪器磁力搅拌器，50mL 圆底烧瓶，油浴锅及加热装置，薄层色谱，布氏漏斗，烘箱，电子天平，熔点仪，红外光谱仪，HPLC ，核磁仪，真空泵 1.2.3物质物理常数表 1 反应物及产物的物理常数物质分子量相对密度/g.cm -3沸点/℃ 熔点/℃乙酰乙酸乙酯 130.14 1.020 180.4 -45 苯甲醛 106.12 1.044 179 -26 脲60.061.323 133-135 3,4-二氢嘧啶-2-酮 260.29203-2051.3实验步骤氮气球保护下，在100ml 三口烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯（15mmol）、苯甲醛（10mmol）、脲（12mmol）、催化剂（1 mmol，CoC1·6H2O等）和20 ml 无水乙醇, 油浴加热，回流反应, 逐渐有固体析出，用薄层色谱跟踪反应进程（约2小时）。
一种新型嘧啶衍生物的合成
氢 嘧啶酮衍生物 ， 再用 Ｃ Ａ Ｎ作为氧化剂将 嘧啶酮
衍 生 物 氧 化 成 一 种 新 的嘧 啶 酮 衍 生 物 。
参 考 文献：
【 １ 】Ｂ ｉ ｇ ｉ ｎ ｅ ｌ ｌ ｉ Ｐ ．Ａ ｌ ｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｅ － ｕ ｒ ｅ ａ ｄ ｅ ｉ ｒ ｖ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ ｏ ｆ ａ ｃ ｅ ｔ ｏ － ａ ｎ ｄ Ｏ Ｘ ・
产 物 结 构 经 ＭＳ和 ＮＭＲ 表 征 确认 。 关 键 词 ：二 氢嘧 啶 酮 ； 氧化 ； 嘧啶 酮衍 生 物 文 章 编 号 ：１ ０ ０ ６ — ４ １ ８ ４ （ ２ ０ １ ３ ） １ ０ — ０ ０ １ ０ － ０ ２
１ ８ ９ ３年 ， Ｂ ｉ ｇ ｉ ｎ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ 报 道 了 一 锅 三 组 分 合 成 了 ３ ， ４ 一 二 氢 嘧 啶一 ２ （ １ Ｈ） 一 酮衍生 物 （ ＤＨ Ｐ Ｍｓ ） 。用 不 同 的醛 ， ｌ ， ３ 一 二 碳 基 化 合 物 和 脲 或 硫 脲 可 以 合 成 各类 不同的 Ｄ ＨＰ Ｍｓ 【 ２ 】 。这 类 反 应 引 起 了 化 学 界极 大 的 重 视 ，因 为 Ｄ ＨＰ Ｍｓ 化 合 物 具 有 各 种 生 物 活 性［ ３ １ ， 比如钙 拮抗 、 降压 和抗 癌 等 活性 ， 而 Ｄ ＨＰ Ｍ 环 容 易 被 氧 化 剂 氧 化 成 吡 啶衍 生 物 。
２ ０ １ ３ 年 第４ ４ 卷 第１ ０ 期
１ ． ２ ． ２’ 嘧啶 酮 衍 生物 （ ５） 的合 成
浙； 化 工
２ 结 论
从 苯 甲醛 、 环戊 酮 和尿 素 出发 ， 一 锅 法 合 成 二
应用化学毕业论文
应用化学毕业论文本科生毕业论文（设计）（申请学士学位）论文题目3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成作者姓名赵先中专业名称应用化学指导教师李永红2013年5月29日滁州学院本科毕业论文滁州学院本科毕业设计（论文）原创性声明本人郑重声明：所呈交的设计（论文）是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。
除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果。
本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。
作者签名：年月日目录摘要 (1)ABSTRACT (1)1 前言 (3)1.13,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物研究综述 (3)1.1.1 催化剂方面的研究 (4)1.1.2 合成方法方面的研究 (5)1.1.3 Biginelli反应的应用 (6)1.2反应机理 (7)1.3实验内容介绍 (4)2 实验部分 (4)2.1实验仪器与试剂 (4)2.1.1 实验仪器 (10)2.1.2 实验试剂 (11)2.2实验方案与操作步骤 (12)2.2.1实验方案 (12)2.2.2实验探索 (5)2.2.3操作步骤 (13)3 实验结果与讨论 (6)3.1合成条件对产率的影响 (6)3.1.1 反应温度对产率的影响 (6)3.1.2 微波功率对产率的影响 (6)3.1.3 反应物配比对产率的影响 (7)3.1.4 催化剂用量对产率的影响 (7)3.1.5 反应时间对产率的影响 (8)3.2优化合成条件下的平行实验 (8)3.3常规加热法合成目标产物 (9)3.4产物的表征 (9)3.4.1 产物的一般性状及熔点测定 (9)3.4.2 产物的红外光谱分析 (9)4 结论 (22)参考文献 (23)致谢 (26)3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成摘要：以无水乙醇为溶剂，氨基磺酸为催化剂催化苯甲醛、苯乙酮和尿素进行Bigielli 缩合，用微波合成法生成4,6-二苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
不对称合成
13,4-二氢嘧啶酮类化合物的合成1893年，意大利化学家Pietro．Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在浓盐酸催化条件下于乙醇中加热回流18h缩合得到了3，4－二氢嘧啶－2(1H)－酮(DHPM )，合成路线如图所示，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。
该反应的最大优点是操作简便，“一锅法”即可得到产物，但缺点是收率很低(20％－50％)。
此后，该反应一直被忽视，直到20 世纪80年代，人们通过大量研究发现该类化合物具有与1．4－二氢吡啶衍生物相似的药理活性，可以用作钙拮抗剂、降压剂、抗癌剂，除此之外还可作为研制抗癌药物的先导物及海洋生物碱的中间体。
因此，在近十几年里对Biginelli反应的研究是一个热点。
除了对其反应机理的探讨外，研究者们还将重点放在了对该反应条件的探索、改进以及产物多样性的选择上，各种各样的催化剂和促进剂被不断地应用于该反应中。
Biginelli反应的机理在Biginelli反应中，酸性催化剂是关键。
如果没有酸性催化剂，第一步芳香醛与脲素的缩合反应几乎不能进行。
这是因为脲素中-NH2的亲核性(碱性)很弱(与羰基共轭)，而芳香醛中羰基碳的亲电性(酸性)也不强，所以二者的反应性很弱。
但是酸性催化剂可激活芳醛中的羰基，使羰基碳的亲电性增强，从而使醛可以与脲素反应。
因此选择高活性的酸性催化剂是提高该反应收率的重要手段。
彭家建等发现芳醛中环上取代基的电子效应对反应收率有很大影响，供电基团(如一0CH3)使反应易于进行，收率增加；而吸电基团(如-N02)则使产物收率降低。
这可能是由于芳环上的供电基使中间体(c)和(c)中的正电荷分散而稳定，使(c)易于生成而有利于反应进行。
人们更多地将研究重点放在对该反应条件的探索、改进以及合成范围的扩展之上。
各种各样的催化剂不断地应用于此反应，扩大了芳香醛、尿素和β-酮酸酯这三种代表性反应原料的范围，得到大量多官能化的嘧啶酮衍生物.许多Lewis 酸催化剂或促进剂被应用于Biginelli 反应中，同时固相合成法、微波促进法以及使用离子液体等多种合成方法也被应用于该反应中，并合成了大量的多功能的3, 4-二氢嘧啶-2-酮类衍生物。
HClO4催化合成3,4-二氢嘧啶-2-酮
第 ２ 卷 第 ３期 ９
丁 欣 宇 等 ： ＣＯ 催 化 合 成 ３４二 氢 嘧 啶 ．． Ｈ Ｉ４ ，－ ２酮
１５ ７
化 学试 剂 ，０ ７ ２ （ ） １５ ７ ２０ ，９ ３ ，７ ～１６
ＨＣＯ４ 化 合成 ３ ４二 氢 嘧啶 ．． Ｉ 催 ，． ２酮
４－ ｋ ａ４
ｌ
（７ ０ ）Ｈ ５０ （ ．３ ； ．２ ９ ５ ） ５ ．５ ； ．３ ５ １ ） Ｎ ９ ５ （ ．０ 。用 类 似 方 法合成 得 到 化合 物 ４ ｂ～４ ， 为 已知化 合 物 ， ｋ均 它
们 的熔 点 、Ｒ和 Ｈ ＭＲ 据与文 献报 道一 致 。 Ｉ Ｎ 数
２１ １ １ ～２３℃（ 文献 ＿ ＿ ：１ ｌ值 ２２～２３℃） Ｒ（ Ｂ ） ０ １ 。Ｉ Ｋ ｒ ，
， ｍ ～ ： ４ ３ １ ２ ９８ １ ０ ｃ ３ ２ ３， １ ７， ０， ７ ３，１ ４ ６ ８，１ ９ ４ ０。
反应 的催 化 性 能 发 现 ， ＣＯ 对 催 化 合 成 ３ ４ 二酸催 化 下 缩 合 得 到 ３ ４二 芳 ，． 氢嘧 啶．． 衍 生 物 ， 一 合 成 方 法 称 为 Ｂｇ ｅｉ ２酮 这 ｉ ｎｌ ｉ ｌ 反应 ＿ 。近 年来 ， ｌ Ｊ 由于 此 类 化合 物 具 有 广 泛 的 生
物活性 和药 理活 性 ， 使 人 们 对 其合 成 产 生 了兴 促
Ｒ ： ａ ４ ． Ｅ ，ｆ ｈ Ｏ ， ｉＯ ｔ４ 一４ ， ； ４ 一 ｅ Ｏ ｔ４ 一４ ． Ｍｅ ４ ． Ｅ ， ｊ ｋ Ｍｅ
Ｘ：ａ ｈ Ｏ，ｉＳ ４ 一 ｋ Ｏ ４ 一４ ． ４ ． ，ｊ ４ ．
经典 Ｂｇ ｅ ｉ 应 用 盐 酸作 催 化 剂 ， 在 反 ｉｎｌ 反 ｉ ｌ 存 应时 间 长 （ ８ ｈ ， 率 低 （０ ～５ ％） 缺 点 。 １ ） 产 ２％ ０ 等 本文 用 Ｈ Ｉ 催化 剂 ， 短 了反应 时 间 ， 高 了 ＣＯ 作 缩 提 产率 ， 作 更 简 便 。３ ４二 氢 嘧 啶．． 衍 生 物 的 操 ，． ２酮
Biginelli反应介绍
Biginelli反应介绍许申鸿【摘要】介绍了Biginelli反应及其在有机合成中的应用.【期刊名称】《大学化学》【年(卷),期】2004(019)005【总页数】4页(P27-30)【关键词】Biginelli反应;有机合成;二氢嘧啶酮类化合物;药理活性【作者】许申鸿【作者单位】青岛大学化工学院化学系,青岛,266071【正文语种】中文【中图分类】O6近年来的研究表明，一些二氢嘧啶酮类化合物具有重要的药理活性，如可用作钙拮抗剂、降压剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌、杀霉等领域有广阔的应用[1，2],因而成为近年来生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。
这类化合物通常是用Biginelli反应缩合得到。
Biginelli反应是由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下缩合得到3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成方法。
但这一重要的极具实用价值的合成反应在目前国内外有机化学教科书中却均无介绍，因此,本文对Biginelli反应进行简单介绍。
1 Biginelli反应Biginelli反应是以化学家Biginelli的名字命名的。
1893年Biginelli首次报道了该反应：该反应的最大优点是操作简便，“一锅煮”即可得到最终产物；但缺点是收率较低(20%～50%)。
为了提高反应产率，人们作了大量的研究工作，通过各种改进方法，使反应产率显著提高，有的可达90%以上，改进工作主要集中在两方面：一是使用更好的催化剂来提高产率，如用CoCl·6H2O[3]、NiCl2·6H2O[4]、离子液体[5]、三溴化铟[6]、固体酸[7]等作催化剂，均得到了高产率的3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物；二是其他合成方法，如微波促进[8]、固相合成[9]等都可以得到高收率的产物。
关于Biginelli反应的机理在过去几十年中一直存在分歧，直到1997年，Kappe通过1H/13C NMR检测及截留实验确证了Biginelli反应的机理为[10]：在酸催化剂作用下，芳香醛(1)和脲(2)首先进行缩合反应，生成酰基亚胺正离子中间体(3)，后者再与乙酰乙酸乙酯(4)作用得到一开链酰脲(5)，(5)再进行分子内反应，最终得3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物(6)。
46二氯嘧啶合成工艺
46二氯嘧啶合成工艺
二氯嘧啶是一种常用的有机合成中间体，常用于制备药物、染料和农药等化合物。
以下是一种常见的二氯嘧啶合成工艺。
材料：
1. 嘧啶（C4H4N2）
2. 液氯（Cl2）
3. 氢氯酸（HCl）
4. 稀碱（如氢氧化钠溶液）
步骤：
1. 将嘧啶溶解在少量的氢氯酸中，生成嘧啶的氯化物。
嘧啶+ HCl → 嘧啶的氯化物
2. 将以上溶液注入反应器中，加入液氯。
反应温度一般控制在10-20摄氏度。
嘧啶的氯化物+ Cl2 → 二氯嘧啶 + HCl
3. 在反应过程中，可以通过捕集生成的HCl气体，以控制反应的进行。
常用的方法是在反应系统中加入稀碱，用于中和生成的HCl气体。
4. 反应结束后，通过过滤或蒸馏等方法分离和提纯得到二氯嘧啶产物。
需要注意的是，二氯嘧啶的合成过程中，涉及的氯气和氢氯酸等物质具有一定的危险性，应严格控制操作条件和操作安全。
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实验步骤—注意事项
[1] 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度， 使两种原料缓慢混合均匀。
[2] 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至80℃，0.1 Mp下旋 蒸40 min，将1,1,1-三氯乙烷完全蒸出
[3] 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处 理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。
CH3COOC2H5 NaOEt CH3COCH2COOC2H5 (3)
实验原理—实验方法的选择
在[BMIm] Sac制备（5）中，由于传统的反应需要10个 小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波 合成的方法，使反应在5 min内完成。
N C4H9Br
N
+
CH3
O
N Na S OO
N C4H9
O
N
N
(5)
S
CH3
OO
[BMIm] Sac
实验原理—微波化学
微波化学是20世纪80年代后期兴起的一项有机合成的 技术。主要是波长在12 cm左右的电磁波，工业及家用 微波装置的频率设定在2.45 GHz。
由于微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温，这 种加热方式可使一些反应速度大为提高，有时达到 1000倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进 行的反应得以发生。并能显著缩短反应时间，提高反 应效率。
N C4H9
N CH3
O
_ N
S
O
O
BMImSac
实验原理—原料的获取
制备离子液体时，使用的原料是我们前期基础性实验中 合成的正溴丁烷。在Biginelli合成反应中，使用的乙酰乙 酸乙酯也是前期基础性实验中的合成产物。
n-C4H9OH + H2SO4 + NaBr
n-C4H9Br (1)
CH3COOH + C2H5OH H2SO4 CH3COOC2H5 (2)
实验原理—Biginelli反应
O EtO C
Ph NH
H3C
N H
O
3, 4—二氢嘧啶—2（1H）酮具有重要的药剂活性，可 作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等，并在抗微生物、 抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途，是近年来 生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。
这类化合物通常是用Biginelli反应缩合得到。
改进的工作主要集中在两方面： 1、使用更好的催化剂，如用CoCl2.6H2O, NiCl2.6H2O、离子液体、三溴化铟等催化剂； 2、用其他反应方法，如微波促进、固相合成等。
实验原理—总体设计思路：
n-C4H9OH + H2SO4 + NaBr
n-C4H9Br (1)
CH3COOH + C2H5OH H2SO4 CH3COOC2H5 (2)
实验原理—Biginelli反应
1883年，Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰 乙酸乙酯三组分，以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下， 一锅煮得到3,4-二氢嘧啶-2-酮，但这一极具实验价 值的合成反应，目前在国内外有机教科书中却未介 绍。
Biginelli反应优点：操作简单，“一锅煮”即可得到产物 缺点：收率较低（20-50%）
离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的 溶解性，离子液体的溶解性可通过变化阴离子、或阳离子 中烷基链的长短而改变。因此，人们称离子液体为“可设 计合成的溶剂”。
室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和 易回收等特点，在有机合成中得到广泛的关注，如 Fridel-Crafts 烷基化和酰基化，Diels-Alder 反应，Heck 反应，Suzuki 反应，Mannich 反应和醛酮缩合反应等
O
[IL-2]
OEt
O Ph
EtO C
NH (6)
H3C
N H
O
实验原理—实验实施方案示意图：
实验原理—离子液体
一种新型溶剂和催化剂，由含N、P有机阳离子和大的无 机或有机阴离子组成。温度较低时（＜100℃)呈液体， 因此又叫室温离子液体 (room temperature ionic liquids) 。
综合性、设计性实验
3,4—二氢嘧啶酮的合成 ----Biginelli反应
基础化学实验Ⅱ
实验目的
1. 掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用； 2. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑溴盐的制备方法； 3. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法； 4. 了解利用无毒离子液体[BMIm] Sac和[BMIm] Br催 化Biginelli反应。
实验步骤
2、室温离子液体—1-甲基-3-丁基咪唑糖精钠盐 （[BMIm] Sac）的制备
在50 mL 单口圆底烧瓶中加入8.0 g (0.036 mol) [BMIm]Br，糖精钠4.0 g (0.036 mol)，置于微波合成 仪中，装上球形冷凝管，设定功率为600 W，反应时 间为5 min。反应完毕，加入25 mL丙酮，充分摇动， 在布氏漏斗上铺上一层2 cm厚度的硅藻土后，小心抽 滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于90 ℃下 真空干燥24 h，即得到1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐， 为鱼腥味的红棕色粘稠液体。
CH3COOC2H5 NaOEt CH3COCH2COOC2H5 (3)
+ C4H9Br N
N C4H9Br N
(4)
CH3
CH3
[BMIm]Br
N C3
O
N Na S OO
糖精钠
N C4H9
O
N
N
(5)
S
CH3
OO
[BMIm] Sac
O
O
PhCHO + H2N
+ NH2 H3C
实验原理—常见离子液体种类
BF4N
C4H9 Butylpyridinium tetrafluoroborate
N C4H9
N
BF4-
H3C BMIM BF4
1-Buty1-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate
N C4H9 PF6N
CH3 BMImPF6 1-Buty1-3-methylimidazolium hexafluorophorate
实验原理—微波反应特点
1）反应时间短，几分钟可完成 2）所用试剂少，节约开支 3）转化率高，产物选择性大 4）纯化简单
实验步骤
1、室温离子液体—溴化1-甲基-3-丁基咪唑的制备 （[BMIm]Br）
在50 mL 圆底烧瓶中加入3.0 g (0.037 mol) 1-甲基咪唑， 加入20 mL 1,1,1-三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件 下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷5.0 g (0.036 mol)，约40 min滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下， 换上球形冷凝管，加热回流2 h，反应完毕。用旋转 蒸发仪将1,1,1-三氯乙烷蒸出，得到溴化1-甲基-3-丁 基咪唑，为粘稠状液体。