2015年5月FDA口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免-个人翻译

口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及

生物等效性豁免（草案）

Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics

Classification System Guidance for Industry

2015年5月

一、介绍

本指南为IND、NDA、ANDA、口服固体速释制剂的补充申请以及申请体内生物利用度或生物等效性研究的申请人提供建议。

这些生物等效豁免包括：（1）subsequent in vivo BA or BE studies of formulations after the initial establishment of the in vivo BA of IR dosage forms during the IND period；（2）in vivo BE studies of IR dosage forms in ANDAs.

美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章”（21CFR）第320部分描述了药品申请和补充申请对生物利用度和生物等效性数据的要求。同时在21CFR 320.22部分有关于体内生物利用度或生物等效性豁免的有关条款。本指南是在2000年8月份颁布的“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classific ation System”基础上的更新，指南中说明的关于口服固体制剂生物等效的豁免是基于BCS分类系统的方法。

本指南关于还将生物等效豁免拓宽至BCS 3类的药物，还包括一些其他的修改，比如对高溶解性和高渗透性的定义。

二、BCS分类系统

BCS是针对API的水溶性和肠道渗透性对药物进行分类的一个科学的框架性系统。

当涉及到制剂的溶出时，BCS系统需要考虑影响API从制剂中溶出的速率和药物的吸收

程度的三个关键因素：1、溶出（dissolution）；2、溶解性（solubility）；3、胃肠道的渗透性（intestinal permeability）

BCS分类：

此外，有一些口服固体速释制剂被分类为有一个快速的或是非常快速的溶出度。（In addition, some IR solid oral dosage forms are categorized as having rapid or very rapid dissolution.）在此框架下，当满足某些特定条件，BCS分类系统可以被用来作为药品申请人证明生物等效性豁免请求的工具。

如果观察到两个不同来源的同一口服固体制剂在体内的吸收速率和吸收程度（rate and extent of absorption）有差别，则可能是因为二者在体外溶出的区别（differences in drug dissolution in vivo）。然而当口服固体速释制剂在体外溶出相对于胃排空时间快或是非常快并且药物的水溶性很高，那么药物的吸收速率和吸收程度就不可能依赖于药物的溶出时间或胃肠道通过时间。（However, when the in vivo dissolution of an IR solid oral dosage form is rapid or very rapid in relation to gastric emptying and the drug has high solubility, the rate and extent of drug absorption is unlikely to be dependent on drug dissolution and/or gastrointestinal (GI) transit time）因此在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的非活性成份不显著影响API的吸收，那么证明体内生物利用度或生物等效可能就不是必须的。（Under such circumstances, demonstration of in vivo BA or BE may not be necessary for drug products containing class 1 and class 3 drug substances, as long as the inactive ingredients used in the dosage form do not significantly affect absorption of the active ingredients.）

本指南中关于BCS分类方法的概述可以被用来证明对于那些使用推荐的测定方法并在体外表现出快速或是非常快速的高溶解-高渗透性药物（比如BCS1类）和高溶解性-低渗透性的药物（比如BCS 3类）豁免生物等效是合理的（2000版只有BCS1类）。推荐的测定溶解性、渗透性以及体外溶出的方法将在下面进行讨论。（The BCS approach outlined in this guidance can be used to justify biowaivers for highly soluble and highly permeable drug substances (i.e., class 1) as well as highly soluble and low permeable drug substances (i.e., class 3) in IR solid oral dosage forms that exhibit rapid or very rapid in vitro dissolution using the recommended test methods. The recommended methods for determining solubility, permeability, and in vitro dissolution are discussed below）

1、溶解性

关于溶解性的分类是根据申请生物等效豁免制剂的最大规格进行界定。当制剂的最大规格对应的API在250ml（或是更少）pH1~6.8的水溶性介质中自由溶解则可认为该API是高溶解性药物（2000版是pH1~7.5）。250ml的体积估算值是参照针对空腹的志愿者处方口服药物需要的一杯水的体积的典型BE研究方案。

2、渗透性

渗透性的分类是间接依据API在体内的吸收程度（剂量吸收分数，而不是全身的生物利用度）和直接测量药物的跨膜质量转移速率进行界定。（The permeability class boundary is based indirectly on the extent of absorption (fraction of dose absorbed, not systemic BA) of a drug substance in humans, and directly on measurements of the rate of mass transfer across human intestinal membrane）另外，其他可以用来预测药物在体内吸收程度的方法也可以使用。（比如使用原位动物，体外上皮细胞培养的方法等）。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相较于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好）则可说明该药物具有高渗透性。（2000版的限度时90%）（A drug substance is considered to be highly permeable