脂肪酸代谢

脂肪酸的活化
肉碱作为脂酰基的载体
肉碱将脂酰基运载通过线粒体内膜
短链脂肪酸可以直接进入线粒体基质 长链脂肪酸不行。 长链脂肪酸要先转变成脂酰肉碱，才可 以进入基质 在基质，脂酰-CoA重新形成。
脂酰-CoA的跨线粒体内膜的转运 （脂肪酸氧化的限速步骤）
脂肪酸的 -氧化
四步反应的重复循环
单不饱和脂肪酸（油酸）的β-氧化
多不饱和脂肪酸（亚油酸）的β-氧化
奇数脂肪酸的氧化
奇数脂肪酸的氧化实际上就是丙酰-CoA的氧 化，因为碳原子数目≥5以上的奇数脂肪酸完 全可以和偶数脂肪酸一样进行β-氧化直到丙酰 -CoA出现为止 。 丙酰-CoA的氧化是将它转变为偶数的琥珀酰CoA即可。
乙酰-CoA的羧化反应
脂酰基载体蛋白（ACP）
ACP在脂肪酸合成中的功能是作为脂酰 基的载体，其负责接受脂酰基部分的结 构与乙酰-CoA十分相似，由磷酸泛酰巯 基乙胺与它的一个 Ser 残基的羟基以磷 酸酯键相连，因此，在功能上，ACP可 视为放大的CoA。
CoA和ACP的结构比较
脂肪酸合酶的结构与功能
策略： 在-C产生一个羰基 第3步反应产生，第4步切开“-酮酯" 产物：乙酰-CoA、少两个C的脂酰CoA、 FADH2和NADH 类似前三步的反应发现在其他代谢 途径之中

一轮β-氧化循环的四步反应
脱氢
这是一步由脂酰-CoA脱氢酶催化的氧化还原反 应，FAD为电子受体 从一种叫Ackee的植物中提取的降糖氨酸是该 酶的强抑制剂。 脱氢反应是高度立体专一性的，产物是Δ2-反 烯脂酰-CoA和FADH2。 后者经过电子传递黄素蛋白（ETF）、铁硫蛋 白和CoQ进入呼吸链，1分子FADH2产生1.5分 子ATP。
细菌和植物体内的脂肪酸合酶以多酶复合体形 式存在，不同的酶活性由不同的蛋白质承担； 而酵母细胞的脂肪酸合酶有6个α亚基和6个β亚 基（α6β6）组成，其中α亚基具有ACP、KS和 KR的活性，β亚基具有AT、MT、DH、ER和 TE的活性；哺乳动物的脂肪酸合酶是一种多功 能酶，由两个相同的亚基头尾相连，每一个亚 基的大小为250kDa，包含三个结构域，同时具 有ACP的功能和7个酶活性。
脂肪酸的ω-氧化
脂肪酸的ω-氧化发生在它的末端甲基 即ω-碳原子上，被氧化的脂肪酸也不 需要活化，参与ω-氧化的酶主要位于 内质网上，其中的混合功能加氧酶需 要细胞色素P450、O2和NADPH。
脂肪酸的ω-氧化
酮体
☺包括丙酮、乙酰乙酸和D-β-羟丁 酸，其合成的场所位于肝细胞的 线粒体基质。 ☺是脑、心脏和肌肉的燃料 ☺是饥饿期间脑细胞的注意能源 ☺是脂肪酸可运输的形式!
脂肪酸代谢
脂肪酸的分解代谢
脂肪酸的分解是以氧化的形式进行 的，而氧化的方式有α-氧化、β-氧 化和ω-氧化，其中β-氧化是主要的 方式。
脂肪酸的β-氧化
☺Knoop发现，脂肪酸一定是通过一次除去1个 二碳单位进行降解。 ☺Albert Lehninger证明氧化发生在线粒体 ☺F. Lynen和E. Reichart证明 2-C单位是乙酰CoA，不是游离的乙酸。 ☺由于β-C被氧化成羰基，故被称为β-氧化。
哺乳动物乙酰-CoA羧化酶的活性调节
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丙酰-CoA的氧化的利用
超长链脂肪酸的β-氧化
大于18个碳原子的脂酰-CoA难以进入线粒体 进行β-氧化，但是可以进入过氧化物酶体或 乙醛酸循环体进行β-氧化。脂酰-CoA进入过 氧化物酶体或乙醛酸循环体需要膜上的一种 运输蛋白，但不需要肉碱。
线粒体和非线粒体β-氧化反应的异同
脂肪酸的α-氧化
β-氧化的挑战
不饱和脂肪酸的氧化 奇数脂肪酸的氧化 含有分支的脂肪酸的氧化
-氧化的挑战
单不饱和脂肪酸
多饱和脂肪酸
奇数脂肪酸
β-C含有甲基
不饱和脂肪酸的β-氧化
不饱和脂肪酸在进行氧化的时候所 遇到的问题是如何处理它本来就有 的位置不对的顺式双键，当顺式的 双键进入β号位以后，将不能继续 进行β-氧化。这时需要特殊的异构 酶即烯脂酰-CoA异构酶来改变双键 的位置和性质，使之转变为可被脂 酰-CoA脱氢酶识别的2号位的反式 双键，这样β-氧化又可以继续了。
7 NADH
8 NADH 8 NADH
7×2.5＝17.5
8×2.5＝20 8×2.5＝20 8 GTP＝8 ATP
8 FADH2 8 NADH
8×1.5＝12 8×2.5＝20 106
β-氧化的功能
☺产生ATP，其产生ATP的效率要高于葡萄糖。 ☺产生大量的H2O。这对于某些生活在干燥缺水 环境的生物十分重要，像骆驼已将β-氧化作为 获取水的一种特殊手段。
乙酰-CoA的活化是在乙酰-CoA羧化酶的催 化下完成的，其反应的机理类似于糖异生 途径中丙酮酸的羧化反应。 是脂肪酸合成的限速反应。 原核细胞的乙酰-CoA羧化酶由三个亚基组 成，分别具有生物素载体、生物素羧化酶 和转羧基酶的功能；真核细胞的乙酰-CoA 羧化酶是一个多功能酶，一条多肽链同时 具有三种功能。
硫脂解
这是一步由硫脂解酶催化的反应，反 应机制如下：酶活性中心的一个Cys残 基上的巯基亲核进攻β-酮基碳，释放 出乙酰-CoA，形成与硫酯键相连的但 少了2个碳原子的脂酰-酶中间物，随 后，CoA上的巯基取代Cys上的巯基产 生新的脂酰-CoA 。
β-氧化小结
以1分子软脂酸为例，需要经过7轮β-氧化循 环，共产生8分子乙酰-CoA、7分子FADH2 和NADH，总反应式为： 软脂酰-CoA＋7FAD＋7NAD＋＋7H2O→ 8乙酰-CoA＋7FADH2＋7NADH＋H＋ 其完全氧化可以产生106分子ATP
不同生物来源的脂肪酸合酶的结构
哺乳动物脂肪酸合酶的结构模型
脂肪酸合成的反应历程
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ 引发反应 活化的“二碳单位”的装载 缩合 还原 脱水 再还原 循环 软脂酸的释放 脂肪酸的修饰——碳链的延伸和去饱和
脂肪酸合酶催化的脂肪酸合成反应
合成一分子软脂酸的总反应式
脂肪酸的延伸反应
脂肪酸的去饱和反应
哺乳动物细 胞的去饱和 能力有限， 它不能在大 于9号位C原 子的位置引 入双键，但 植物细胞没 有此限制。
植物和动物体内的去饱和反应
脂肪酸代谢的调控
一、脂肪酸分解代谢的调控 脂肪酸分解代谢的受到调节的限速酶是CPT I，丙二酸单酰CoA能够抑制该酶的活性，而丙二酸单酰-CoA本身是脂肪酸合 成的前体，其浓度是由乙酰-CoA羧化酶控制的调控。 二、脂肪酸合成代谢的调控 （1）脂肪酸合成的限速酶为乙酰-CoA羧化酶，哺乳动物的乙酰CoA羧化酶的调节方式有两种：一种由别构调节引起的单体和 多聚体形式的互变，单体无活性的，多聚体由7个～14个单体 聚合而成，具有活性。柠檬酸促进单体转变为多聚体。相反， 软脂酰-CoA以负反馈的形式促使多聚体向单体的转变。 （2）另外一种方式是“可逆的蛋白质磷酸化”。乙酰-CoA羧化酶 具有磷酸化形式和去磷酸化形式，其中磷酸化形式为无活性的 形式，去磷酸化为有活性的形式。
1分子软脂酸彻底氧化以后ATP的收支情况
与ATP产生有关的酶 NADH或FADH2产生的量 脂酰-CoA合成酶 脂酰-CoA脱氢酶 7 FADH2 最终产生ATP的数目 －2 7×1.5＝10.5
羟脂酰-CoA脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶 α-酮戊二酸脱氢酶 琥珀酰-CoA合成酶 琥珀酸脱氢酶 苹果酸脱氢酶 总量
酮体的形成
酮体的利用
脂肪酸的合成代谢
1. 除了植物在质体内，其它生物合成的场所均 为细胞液； 2. 从头合成需要乙酰-CoA作为引物； 3. 丙二酸单酰-CoA作为活化的“二碳单位”供 体； 4. 丙二酸单酰-CoA的脱羧反应和NADPH作为驱 动碳链延伸的动力； 5. 软脂酸通常是反应的终产物； 6. 软脂酸以外的脂肪酸通过修饰、延伸等反应 形成。
脂肪酸分解与合成的比较
挑战：细胞液中的乙酰CoA从何而来？
氨基酸降解在细胞液产生乙酰CoA 脂肪酸氧化在线粒体产生乙酰CoA 糖酵解产生的丙酮酸进入线粒体基质转 变成乙酰CoA 柠檬酸-丙酮酸穿梭系统提供细胞液中的 乙酰CoA和NADPH
柠檬酸-丙酮酸跨膜穿梭系统
乙酰-CoA的活化
Ackee的种子
脂酰-CoA脱氢酶与呼吸链之间的联系
加水
这是一步由烯脂酰-CoA水化酶催化的反 应，H2O作为底物参加反应。反应也是 高度立体专一性的，被水化的双键只能 是反式，而生成的产物只会是L-羟脂酰CoA，而且羟基一定加在β-碳原子上。
再脱氢
这又是一步氧化还原反应，由羟脂酰CoA脱氢酶催化，被氧化的是β-碳原 子，NAD+ 为电子受体，产物为β-酮 脂酰-CoA和NADH。后者直接进入 NADH呼吸链，产生2.5分子ATP。
α-氧化直接在游离的脂肪酸上进行， 它并不需要激活，不产生ATP，既可 以发生在内质网，也可以发生在线粒 体或过氧化物酶体。 先天缺乏α-氧化相关的酶可导致 Refsum氏病。
植烷酸这样 的脂肪酸因 它的β-碳原 子被甲基封 闭住了，在 细胞内难以 直接进行β氧化，必须 先通过α-氧 化去除1个 碳原子以后 才可以进行 β-氧化。
Knoop的苯环标记实验
β-氧化的反应历程
脂肪酸的活化 脂酰-CoA的转运 四步反应的重复循环
CoA激活FFA，以便其氧化
脂酰-CoA合成酶将脂肪酸与 CoA缩合，伴随 着ATP水解成AMP 和 PPi
脂酰-CoA的形成付出了巨额的能量代价 但随后 PPi 的水解驱动了反应前进 注意脂酰-AMP是反应的中间物!