[医学]多基因病的分子遗传学
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2、发病阈值（threshold)： 易患性达到或超过一定的限度后就 会发病，该限度的易患性即发病值。
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群体的易患性平均值： 从该群体的发病率作出估计，即群体 发病率是测量易患性平均值的依据。
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3、 遗传度 (heritability)
多基因病的易患性由遗传因素 和环境因素共同引起，其中遗传因素 所起作用的相对大小称为遗传度（heritability）。
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一、关联分析 (association study) 比较患者组与对照组某遗传标
记出现的频率，从而判断遗传标记 与疾病关系的研究方法。
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关联分析，选择与疾病代谢有关的ห้องสมุดไป่ตู้白或酶的 基因作为候选基因，在其位置已知的情况下， 首先选取该基因内部或附近的多态性位点作为遗传标记。 然后进行病例-对照研究，比较病例组与对照组在 遗传标记位点等位基因出现的频率，如果遗传标记 位点的频率在病例组和对照组有显著差异，则该标记 与疾病关联。
多基因病的
分子遗传学
唐吟宇
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主要内容：
第一节 多基因病的一般特征 第二节 多基因病的研究方法（重点难点） 第三节 糖尿病的分子遗传学
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第一节 多基因病的一般特征
一 特征
1、病种多:
如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、 高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、 精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、 唇裂、腭裂、先天性心脏病等。
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三、基因组筛查 (genomic scanning)
是指在不需要事先了解该基因位置、生物学功 能、致病机制的情况下，利用高密度的多态性标记，通 过全基因组扫描，划定与疾病相关的易感区域，再在此 区域内选择适当的多态性标记精细扫描，然后根据连锁 分析的方法，评价疾病与标记物的相关性，从而定位与 疾病相关的染色体区域或致病基因。
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2、发病率高 （群体发病率）：
家庭复发风险比较：
单基因遗传病：25%—50%， 多基因遗传病：1%—10%。
群体发病率比较：
单基因病：低于1/10000， 多基因病：超过1/1000，有些1%—10%。
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3、危害性大 （直接危害人类的生存与健康） 4、病因复杂 ( 遗传因素和环境因素） 5、微效性 6、累加作用 7、对其研究具有前沿性
1、遗传标记与致病基因座不在一 条染色体上；
2、 遗传标记与致病基因座在一 条染色体上；
3、遗传标记本身即致病基因座（与 疾病的发生机理有直接的关系）。
遗传标记主要是微卫星DNA（STR）和 单核苷酸多态性（SNP）。
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二、连锁分析 (linkage analysis)
连锁分析是分析两基因在染色体上相互 关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标 记，在患者家系中进行分析，从而确定该致 病基因在染色体上的粗略位置。
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第二节 多基因病的研究方法
当前对多基因病的研究，主要是 寻找疾病的主基因，或易感基因， 并试图阐明其遗传机制。
主要方法：
关联分析 (association study) 连锁分析 (linkage analysis) 基因组筛查 (genomic scanning) 候选基因研究 (candidate gene study)
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全基因组筛查：选择并使用覆盖23条 染色体上的、密度适当的遗传标记，结合家系 进行分析；
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多基因病是复杂疾病，遗传因素有以下特点：
1）参与发病的遗传因素多于一个，每个基因通过对中间 性状的影响直接或间接地促进疾病的发生；
2）每个基因参与发病的程度不同，大多数基因的作用较小， 但也可由一个或几个基因呈主基因效应；
3）每个基因只赋予个体某种程度的易患性，但每个基因的 作用不足以致病，也并非致病所需，需要多个基因累加 起来才会致病；
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连锁分析，是确定两个遗传标记或者更多遗传标记 之间的物理关系，以确定致病基因的位置。它根据生殖 细胞减数分裂时，染色体发生交换和重组的原理，如果 标记与特定基因位于不同的染色体，那么向子代传递时， 它们将会发生自由分离；反之，如果标记与特定基因位于 同一染色体且相距较近，在传递过程中，它们将不会发生 自由分离，而呈现共分离的现象（行为一致）。利用这个 原理，如发现某个标记物与疾病存在（很强的）连锁关系， 则可将疾病相关基因确定在和该遗传标记（非随机）共同 传递的区域。该方法的好处是它将致病基因限定在一个小 的范围内，以便进一步寻找引起疾病的突变。不足之处是， 不能直接发现致病基因，且很难收集到合适的大家系。 所以在探索多基因病相关基因的应用中受到一定限制。
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其流程如下：
1、家系收集及基因组DNA提取； 2、微卫星标记或SNP标记的选择； 3、标记的引物合成和PCR扩增； 4、电泳检测（基因分型）； 5、等位片段分析（通过电脑）； 6、基因组扫描综合分析：计算LODS值（两基因
非随机出现的概率与随机出现的概率之比， 再取对数），若某个标记的LODS值大于3 （比值大于103），即可肯定标记与致病基因 连锁，进而将致病基因定位在标记所在区域内。
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遗传度提供的其他信息： 若通过患者同胞发病率计算的遗传 度高于其他亲属发病率计算的遗传度， 或者遗传度超过100%，则提示单基因 遗传病的可能性。
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三 复发风险的一般规律
1、 遗传度高低； 2 、患者亲属级别：一级亲属的发病率
为群体发病率的开方值; 3、 家庭中患者数量; 4 、患者病情严重程度； 5、 近亲婚配； 6、 性别。
4）各基因参与发病的机制可能是，各自对不同的代谢途径 产生影响，疾病的最终发生是各基因在不同途径作用的 综合结果；
5）各基因致病效应的累积加上环境因素的作用构成了个体的 疾病易患性，当易患性超过一定阈值时即可导致疾病的发生。
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二 概念（易患性与发病阈值）
1、 易患性（liability) 人群中易患性变异：呈正态分布。
对于复杂性状的多基因病，关联分析较连锁分析 更为有效。因为关联分析研究对象是病人和正常人， 无需家系资料；且更容易找出只有微弱效应的基因； 即使显示关联的标记不是造成疾病的变异，但很可能 与变异连锁。因此关联分析更适合于多基因遗传模式。
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若差异极为显著，则遗传标记与疾病关联。 表明有三种可能：
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群体的易患性平均值： 从该群体的发病率作出估计，即群体 发病率是测量易患性平均值的依据。
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3、 遗传度 (heritability)
多基因病的易患性由遗传因素 和环境因素共同引起，其中遗传因素 所起作用的相对大小称为遗传度（heritability）。
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一、关联分析 (association study) 比较患者组与对照组某遗传标
记出现的频率，从而判断遗传标记 与疾病关系的研究方法。
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关联分析，选择与疾病代谢有关的ห้องสมุดไป่ตู้白或酶的 基因作为候选基因，在其位置已知的情况下， 首先选取该基因内部或附近的多态性位点作为遗传标记。 然后进行病例-对照研究，比较病例组与对照组在 遗传标记位点等位基因出现的频率，如果遗传标记 位点的频率在病例组和对照组有显著差异，则该标记 与疾病关联。
多基因病的
分子遗传学
唐吟宇
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主要内容：
第一节 多基因病的一般特征 第二节 多基因病的研究方法（重点难点） 第三节 糖尿病的分子遗传学
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第一节 多基因病的一般特征
一 特征
1、病种多:
如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、 高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、 精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、 唇裂、腭裂、先天性心脏病等。
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三、基因组筛查 (genomic scanning)
是指在不需要事先了解该基因位置、生物学功 能、致病机制的情况下，利用高密度的多态性标记，通 过全基因组扫描，划定与疾病相关的易感区域，再在此 区域内选择适当的多态性标记精细扫描，然后根据连锁 分析的方法，评价疾病与标记物的相关性，从而定位与 疾病相关的染色体区域或致病基因。
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2、发病率高 （群体发病率）：
家庭复发风险比较：
单基因遗传病：25%—50%， 多基因遗传病：1%—10%。
群体发病率比较：
单基因病：低于1/10000， 多基因病：超过1/1000，有些1%—10%。
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3、危害性大 （直接危害人类的生存与健康） 4、病因复杂 ( 遗传因素和环境因素） 5、微效性 6、累加作用 7、对其研究具有前沿性
1、遗传标记与致病基因座不在一 条染色体上；
2、 遗传标记与致病基因座在一 条染色体上；
3、遗传标记本身即致病基因座（与 疾病的发生机理有直接的关系）。
遗传标记主要是微卫星DNA（STR）和 单核苷酸多态性（SNP）。
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二、连锁分析 (linkage analysis)
连锁分析是分析两基因在染色体上相互 关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标 记，在患者家系中进行分析，从而确定该致 病基因在染色体上的粗略位置。
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第二节 多基因病的研究方法
当前对多基因病的研究，主要是 寻找疾病的主基因，或易感基因， 并试图阐明其遗传机制。
主要方法：
关联分析 (association study) 连锁分析 (linkage analysis) 基因组筛查 (genomic scanning) 候选基因研究 (candidate gene study)
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全基因组筛查：选择并使用覆盖23条 染色体上的、密度适当的遗传标记，结合家系 进行分析；
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多基因病是复杂疾病，遗传因素有以下特点：
1）参与发病的遗传因素多于一个，每个基因通过对中间 性状的影响直接或间接地促进疾病的发生；
2）每个基因参与发病的程度不同，大多数基因的作用较小， 但也可由一个或几个基因呈主基因效应；
3）每个基因只赋予个体某种程度的易患性，但每个基因的 作用不足以致病，也并非致病所需，需要多个基因累加 起来才会致病；
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连锁分析，是确定两个遗传标记或者更多遗传标记 之间的物理关系，以确定致病基因的位置。它根据生殖 细胞减数分裂时，染色体发生交换和重组的原理，如果 标记与特定基因位于不同的染色体，那么向子代传递时， 它们将会发生自由分离；反之，如果标记与特定基因位于 同一染色体且相距较近，在传递过程中，它们将不会发生 自由分离，而呈现共分离的现象（行为一致）。利用这个 原理，如发现某个标记物与疾病存在（很强的）连锁关系， 则可将疾病相关基因确定在和该遗传标记（非随机）共同 传递的区域。该方法的好处是它将致病基因限定在一个小 的范围内，以便进一步寻找引起疾病的突变。不足之处是， 不能直接发现致病基因，且很难收集到合适的大家系。 所以在探索多基因病相关基因的应用中受到一定限制。
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其流程如下：
1、家系收集及基因组DNA提取； 2、微卫星标记或SNP标记的选择； 3、标记的引物合成和PCR扩增； 4、电泳检测（基因分型）； 5、等位片段分析（通过电脑）； 6、基因组扫描综合分析：计算LODS值（两基因
非随机出现的概率与随机出现的概率之比， 再取对数），若某个标记的LODS值大于3 （比值大于103），即可肯定标记与致病基因 连锁，进而将致病基因定位在标记所在区域内。
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遗传度提供的其他信息： 若通过患者同胞发病率计算的遗传 度高于其他亲属发病率计算的遗传度， 或者遗传度超过100%，则提示单基因 遗传病的可能性。
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三 复发风险的一般规律
1、 遗传度高低； 2 、患者亲属级别：一级亲属的发病率
为群体发病率的开方值; 3、 家庭中患者数量; 4 、患者病情严重程度； 5、 近亲婚配； 6、 性别。
4）各基因参与发病的机制可能是，各自对不同的代谢途径 产生影响，疾病的最终发生是各基因在不同途径作用的 综合结果；
5）各基因致病效应的累积加上环境因素的作用构成了个体的 疾病易患性，当易患性超过一定阈值时即可导致疾病的发生。
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二 概念（易患性与发病阈值）
1、 易患性（liability) 人群中易患性变异：呈正态分布。
对于复杂性状的多基因病，关联分析较连锁分析 更为有效。因为关联分析研究对象是病人和正常人， 无需家系资料；且更容易找出只有微弱效应的基因； 即使显示关联的标记不是造成疾病的变异，但很可能 与变异连锁。因此关联分析更适合于多基因遗传模式。
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若差异极为显著，则遗传标记与疾病关联。 表明有三种可能：