中华医学会肾脏病学术会议纪要

另外PPARγ对血管及平滑肌的作用，也 使其具有降低血压的功能，由于动脉粥 样硬化及高血压在糖尿病肾病的发生发 展过程中起重要作用，因此PPARγ激动 剂的抗炎和降压作用将可能对糖尿病肾 病起间接保护作用。 值得注意的是PPARγ激动剂可能导致体 重的增加和水钠潴留，因而伴有重度肥 胖及心功能衰竭的患者慎用。
一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生
已经证实足细胞病变所致的足细胞脱 落是导致肾脏损害紧张的主要原因，足 细胞形态学改变是蛋白尿形成的基础， 足细胞结构改变和数目减少在1、2型糖 尿病肾病微量白蛋白和明显蛋白尿患者 均可见。 在对1型糖尿病患者的研究发现，即 使具有正常白蛋白排泄率，足细胞数目 亦比正常人减少，。
三、尿中足细胞及特异性分子 检测评价DN进展
›通过抗Podocalyxin抗体可以自尿中 检测到完整的足细胞。 ›研究发现DN发展不同时期尿中足细 胞数目有显著差异。
肾小球系膜细胞间通讯在高糖引 起的衰老相关表型改变中的作用
结论认为：高糖可通过抑制系膜细胞，
导致增殖能力降低，细胞周期进展停滞， β-gal染色阳性率增高等衰老相关表型改 变，提示增强细胞间通讯功能对防治糖 尿病肾脏病理改变有重要意义。
5.糖尿病肾脏微血管基底膜
基底膜增厚机制：
（1）高糖诱导足突细胞-整合素表达模式 改变； (2)基质金属蛋白酶表达降低及MMP组织 抑制因子表达上调后Ⅳ型胶原合成；
基底膜增厚机制：
（3）足突细胞形态学的改变以及相应 的BGBM变化； （4）VEGF/PDGF（B链）及其受体 的高表达导致基质的积聚； （5）氧自由基/氧化应激导致基质积 聚。
›大量证据表明，PPArγ在肾小球（足 突细胞/系膜细胞和内皮细胞），肾近 曲小管/肾脏纤维细胞广泛表达。 ›在高糖刺激下，上述细胞表型发生分 化，导致细胞增殖和细胞外基质产生 增加。
• 当使用PPARγ激动剂处理后，上述病理 改变可被有效阻断，其机制可能与 PPARγ活化后抑制TGFβ1和MARP传导 通路有关。 • PPARγ激动剂具有延缓肾功能恶化的作 用。
该研究对43例糖尿病患者考虑合并非糖尿病性肾 病进行肾活检，结果显示：15例为单纯的糖尿病 肾小球硬化症（DGS），5例为DGS合并非糖尿 病性肾脏病（NDRD），23例为单纯NDRD。 结论认为：2型糖尿病患者出现肾脏损害的临床表 现并不意味着病理上一定就是糖尿病肾小球硬化 症，2型糖尿病患者常可合并其他类型肾脏病，肾 活检是重要鉴别手段。

一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生
在临床DN患者中，足细胞数目进一步下 降，而肾小球毛细血管面积无改变，这导致 了足突增宽，足细胞黏附GBM的能力下降， 随后发生一系列形态学改变: 足突融合，足细胞胞胞体缩小，足细胞与 GBM分离，从尿中排出。肾小球滤过膜完 整性受到破坏，大量蛋白尿生成，从而启动 了肾小球硬化的进程。
二、足细胞表达的特异性分子 与DN
足细胞表达的特异性分子与DN 足细 胞裂孔膜在DN蛋白尿产生中起重要作 用，裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白 超家族的跨膜蛋白，在足细胞裂孔膜上 作为黏附受体和信号蛋白，其表达变导 致裂孔膜功能异常。
二、足细胞表达的特异性分子 与DN
在蛋白尿出现之后，nephrin mRNA先 有6~8周的短暂上调，之后随着肾小球损 伤进展，表达减少。 Nephrin 表达减少引起的裂孔膜改变可 能是导致DN肾小球通透性增加的原因。
3、ET-1对DM肾脏细胞外基质 的影响 ：
• 一些ECM降解酶类（胶原酶、纤溶 酶等）表达和活性明显下降。高糖 上述作用，部分可能通过ET-1介导 而发挥。
糖尿病肾病 肾小管间质损害的意义
近年来随着对DN研究的深入，人们认 识到，与肾小球损伤相比，肾小管间质损 伤与肾功能进行性减退的关系更密切。
是一组脂质激活核受体及转录因子，属于核 受体超家族的一个成员。 PPAR共有三个亚型：
PPARα，PPARσ/β，PPArγ，
PPARα主要分布于具有丰富线粒体和脂质β 氧化活性的组织，如肝脏，肾脏. PPARr在脂肪组织高表达. PPARσ/β在所有组织中都有表达。
• 目前比较公认的是PPARγ是胰岛素 敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要 调定点。 • 在PPARγ基因缺陷的病人，其发生 糖尿病的几率大幅度增加。
糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化 与肝细胞生长因子的表达
该文章认为：
1.糖尿病时，肾小管细胞可发生表型转化， 转化为肌成纤维细胞，从而参与肾小管 间质纤维化的过程。 2.HGF可能具有抑制肾小管上皮细胞转化， 延缓肾间质纤维化的发生发展从而改善 肾功能。
糖尿病肾病的相关研究 应用研究
43例2型糖尿病患者肾穿刺活检 临床和病理分析
6.血管生成和重塑
在DM状态下，肾脏局部出现适应 性改变，表现为新血管生成，其机 制是多种因素影响肾脏局部微循环 和内皮细胞功能异常导致内皮表型 转变，促血管生成因子增多，抑制 血管生成因子减少。
脂质过氧化物体增殖物激活受体 γ（PPARγ）与糖尿病肾病
脂质过氧化物体增殖物激活受体（PPARγ）
（3）结缔组织生长因子 （4）血管紧张素Ⅱ
肾小管损伤的机制：
• 骨桥蛋白是一种酸性的磷酸化蛋白，骨桥
蛋白调节炎症反应，调控巨噬细胞和巨噬 细胞来源细胞的功能。巨噬细胞大量浸润 和皮质小管的损伤密切关系 。
• 其它：血小板源性生长因子(PDGF）、胰
岛素样生长因子。
足细胞在糖尿病肾病中的 作用
近年来研究发现：肾小球脏层 上皮细胞，即足细胞损伤与DN病人 的蛋白尿产生和 肾小球硬化进展明 显相关。
糖尿病肾病替代治疗的时机
美国NKF-K/DOQI指出：糖尿病病 人开始透析时，其残余肾‘功能要 比非糖尿病人高，国内学者建议在 Ccr20ml/min时开始做瘘为透析作准 备，当Ccr降至15ml/min时及可进行 透析。
糖尿病肾病替代治疗的时机
北医腹透中心的经验：血肌酐大于5-6mg/dl为 糖尿病肾衰竭的透析指征。若有严重的合并 症：如严重代谢性酸中毒、水钠潴留、严重 的胃肠道症状、心力衰竭、高钾血症时应在 血肌酐5mg/dl开始透析。 特别是糖尿病患者合并充血性心力衰竭，难 以用药物控制，即使Ccr在20-30ml/min也可 考虑采用透析脱水治疗。
肾小管损伤的机制：
(1)肌成纤维细胞：
该细胞不仅在肾脏，在肝脏和肺间质纤 维化的过程中，在增加细胞外基质都起关 键作用。 体内证实间质纤维原细胞是肌成纤维细 胞的来源，肌成纤维细胞表达α-SMA，过 度产生细胞外基质。
肾小管损伤的机制：
（2）TGFB-1，是具有促进纤维生成作
用的细胞因子，直接刺激细胞外基质生 成，也可通过肌成纤维细胞转化使细胞 外基质产生过度。
内皮素和糖尿病肾病
内皮素的作用
• 研究表明，在DN动物模型和人肾组织中 均证实存在 内皮素1（Endothelin，ET-1） 高表达，随着DM病情进展、蛋白尿程度 加重及肾功能下降而增加，ET-1受体拮 抗剂能够显著降低尿蛋白、保护肾功能， 并能减轻DN动物模型肾小球硬化和肾小 管间质纤维化程度。
谢 谢!
2、ET-1对DM肾脏血流动力学 的影响：
（1）收缩肾脏阻力血管，减少肾脏 血浆流量。 （2）促使系膜细胞收缩，导致肾小 球滤过面积和超滤系数减少。
3、ET-1对DM肾脏细胞外基质 的影响 ：
高糖能够显著上调体外培养肾脏系膜 细胞ET-1表达，当系膜细胞、肾间质成 纤维细胞与高糖细胞培养基，或含ET-1 细胞培养基分别共同孵育时，系膜细胞 或肾间质细胞呈剂量依赖性增加，细胞 外基质成分合成明显增加（Ⅰ型、Ⅳ胶 原、纤连蛋白等），同时伴有TGFβ1等 表达显著上调。
糖尿病的肾脏微血管病变
3.神经体液因素： RAS，No，bradkinin 4. 细胞因子：
TGFβ1,VEGF,Angiopoietins,FGF、 PDGF。
糖尿病的肾脏微血管病变
5.糖尿病肾脏微血管基底膜：
DM患者肾微血管不仅可导致肾小 球基底膜增厚，也可导致系膜基质 增宽和肾小管基底膜增厚
2004年中华医学会 肾脏病学术会议纪要
糖尿病肾病的相关研究 基础部分
糖尿病的肾脏微血管病变
1.微血管病变机制：
血液动力学异常，血液动力学异常 并导致高灌注是糖尿病肾病早期的 重要特点。
糖尿病的肾脏微血管病变
2.代谢因素：大量证据表明葡萄糖代谢异
常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险 因素： 多元醇和己糖胺通路量增加。 AGES形成。 磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构耗竭。 前列腺素类产物增多。 PKC同功酶活性改变.
内皮素作用机制：
1、ET对糖代谢的影响：
高血糖是糖提示ET是引起胰岛素抵抗的重要原因之 一。
1、ET对糖代谢的影响：
（1）：ET通过与胰岛素竞争蛋白激酶C依赖 性通路，影响肌肉对葡萄糖的摄取。 （2）ET-1通过减少骨骼肌细胞中胰岛素受 体底物-1、IRS-1相关P110（α）合成，损 害胰岛素细胞内信号传导途径。 （3）ET-1通过对抗胰岛素的舒血管作用， 减少胰岛素敏感靶器官的血流量。