NF-κB在感染和炎症促进肿瘤发生及发展中的作用

研 究 发 现 ， 抑 制 型 Ｉ ０基 因 导 入 Ｍｄ２基 因 敲 除 小 鼠 将 ＫＫ ｒ
的 肝 细胞 （ 模 型 发 展 而 来 的肝 癌 非 常类 似 于 慢 性 肝 炎 演 变 而 该
＊ 基 金 项 目 ： 家 自然科 学 基 金 资 助项 目（０ ７ ８ ３ 。 国 ３ ５０ ４ ）
炎 症 细 胞 ＮＦ —Ｂ的 活 化 则 是 通 过 分 泌 促 肿 瘤 生 长 因子 Ｉ 一 和 ｌ１
移 。对 多 发 性 骨 髓 瘤 细 胞 的 研 究 也 证 实 ， 化 Ｔ 信 号 通 路 活 Ｉ Ｒ 可 以促 进 多 发 性 骨 髓 瘤 细 胞 的 存 活 和 增 殖 １，］Ｃ Ｇ 活 化 肿 １１ ； ｐ ７ ６ 瘤 细 胞 表 面 的 ＴＬ Ｒ９后 能 诱 导 乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌 表 达 Ｍ ＭＰ ， 强肿 瘤 细胞 的 侵 袭 能 力 ［，］ Ｌ Ｓ活 化 卵 巢 癌 细 １ 增 ３ ｔ１ 。 Ｐ ８９
模 型 ） 异 抑 制 肝 细 胞 Ｎ —Ｂ 活 化后 ， 以 明 显 降 低 癌 前 病 变 特 Ｆ 可 肝 细 胞 演 变 为 肝 癌 的 发 生 概 率 。进 一 步 的研 究 还 发 现 ， 癌 局 肝
部 血 窦 内 皮 和 Ｋｕ ｆ ｒ细 胞 中 Ｔ － ｐｆ ｅ ＮＦ ￣的 表 达 明 显 增 强 ， 而 Ｔ ＿ ＮＦ ａ中和 抗 体 能 通 过 抑 制 肝 细 胞 ＮＦ 的 活 化 和 抗 调 亡 因 ＿Ｂ
移印 。最 近 的研 究 发 现 ， Ｖ 核 心 蛋 白和 结 构 蛋 白 ＮＳ 。 ＨＣ ３以 及 ＨＢ 核 心 蛋 白均 能 通 过 Ｔ ２ Ｔ Ｒ Ｖ Ｉ ／ Ｌ ４活 化 巨 噬 细 胞 ， 导 Ｒ 诱 炎 症 冈 子 的 分 泌 ，］ 然 而 ， 关 其 能 否 通 过 直 接 活 化 肝 癌 细 ２２ ； ５６ 有 胞株 表 面 Ｔ ２和 ＴＬ ４ 促 进 肝 癌 细 胞 的 存 活 、 殖 和 迁 移 Ｉ Ｒ Ｒ ， 增
细胞 ） 面 的 模 式 识 别 受 体 结 合 后 可 诱 导 炎 症 因 子 的 分 泌 。 表
ＴＬ ｔｌｌ ｅｒｃｐｏ ， 是 炎 症 细 胞 表 面最 为 重要 的 模 式 Ｒ（ｏｂｉ ｅｅ ｔｒＴＩ ｋ Ｒ） 识 别 受 体 。不 同 的 Ｔ Ｒ受 体 通 过 识 别 、 合 不 同病 原 体 的 特 Ｌ 结 征 性 成 分 从 而 达 到 区 分 不 同 病 原 体 的 目 的 ， 如 ， Ｉ ４识 别 例 Ｔ Ｒ 革 兰 阴性 菌 的 Ｌ Ｓ ＴＬ ２识 别 革 兰 阳性 菌 的 脂 蛋 白 。 不 同 的 Ｐ， Ｒ 病 原 体 相 关 成 分 与 Ｔ Ｒ受 体 结 合 后 能 活 化 相 应 的 Ｔ Ｒ信 号 Ｌ Ｌ 通 路 。除 了 Ｔ Ｒ Ｌ ３外 ， 多 数 ＴＬ 受 体 活 化 后 均 能 启 动 大 Ｒ Ｍｙ ８ Ｄ ８依 赖 信 号 通 路 ， 进 Ｉ Ｋ 复 合 物 和 ＭＡＰ 激 酶 促 Ｋ Ｋ
迁移 。
Ｔ — ＮＦａ等 ， 用 于肿 瘤 细 胞 ， 使 肿 瘤 细 胞 的增 殖 （ ３ 。 因 作 促 图 ）
此 ， 然 Ｎ 一Ｂ的 活 化不 是肿 瘤 发 生 的 始 动 因 素 ， 是 却 能 促 虽 Ｆ 但
进肿瘤的增殖 。
对 感 染 相 关 结 肠 癌 而言 ， 道 共 生 菌 不 但 能 活 化 肠 道 黏 膜 肠 屏 障 破坏 后 暴 露 的 巨 噬 细胞 ， 且能 通 过 直 接 活 化Βιβλιοθήκη Baidu结 肠 癌 细 胞 而 表面的 Ｔ Ｒ Ｌ ２或 Ｔ Ｒ Ｌ ４受 体 ， 进 结 肠 癌 的 存 活 、 殖 和 迁 促 增
和肿瘤的桥梁 。 图２ ＮＦ ￣ －Ｂ活 化 后 分 泌 的 Ｇ Ｄ ５ 通 过 抑 制 Ｊ Ｋ 和 ＡＤ ４ ｆ ￣ Ｎ
ｃｕ － ｎ的 活 化 抑 制 细 胞 的 凋 亡 。 进 癌 前 病 变 细胞 Ｊ 促 的 存 活 。 进 一 步 演 变 为 肝 癌 细 胞 并
在 结 肠 炎 相 关 的结 肠 癌 模 型 中也 发 现 ， 异 去 除肠 道 上 皮 特
（ ＲＫ１ ２ Ｊ Ｅ ／ 、ＮＫ１ ２和 ｐ ８ 的磷 酸 化 ， 终 活 化 核 因 子 ＮＦ ￣ ／ ３） 最 －Ｂ
Ｉ ＮＦＬＡＭ Ｍ ＡＴＩ ＯＮ
图 １
不 同 ＴＬ Ｒｓ受体 识 别 不 同病 原 体 的 相 关 成 分
和 转 录 因子 ＡＰ １促 进 炎 症 因 子 Ｔ ＿、Ｌ ６和 Ｉ 一０的 分 泌 一， ＮＦａ Ｉ－ Ｌ１ （ １ 。分 子 流 行 病 学 调 查 发 现 ， Ｌ ｓ Ｔ ｌｌ ｅｒｃｐｏｓ 图 ） Ｔ Ｒ （ ｏｌｉ ｅ ｅｔｒ） －ｋ 和 炎 症 因 子 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 密 切 有 关 。 例 如 ， Ｌ ４基 因 和 Ｔ Ｒ Ｉ－￣ 动 子 序 列 的 多 态 性 分 别 与 前 列 腺 癌 和 胃癌 的 发 生 相 ＬＩ 启 关 ＿ 。另 外 ， 然 早 期 观 点 认 为 炎 症 因 子 Ｔ ＿ １ ］ 虽 ＮＦ ａ可 以通 过 增 加 血 管 的 通 透 性 和 血 管 的塌 陷 导 致 肿 瘤 细 胞 的 死 亡 ， 是 ， 但 近 年 来 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， ＮＦ ａ反 而 能 促 进 肿 瘤 的 发 生 和 Ｔ － 发 展 。 在结 肠 炎 相关 的 结 肠 癌 模 型 中则 发 现 ， 异 去 除 炎 症 细 特 胞Ｉ — ＫＫ Ｂ不但 能 明 显 抑 制 肠 道 局 部 的 炎 症 反 应 ， 过 抑 制 促 通 进 肿瘤 生 长 的 Ｉ一 Ｌ ６和 Ｉ －１ 炎 症 因子 的分 泌 ， 制 结 肠 癌 的 Ｌ１等 ３ 抑 生 长 ＿ 。鉴 于 Ｔ ｓ受 体 活 化 后 能 通 过 ＮＦＫ 诱 导 Ｉ －１ ２ ］ Ｉ Ｒ —Ｂ Ｌ１、 ３ ＴＮＦａ 炎症 因 子 的 表 达 ， ＿等 因此 ， 为 ＮＦ ￣ 认 －Ｂ是 架 接 慢 性 炎 症
胞表 面的 Ｔ Ｒ Ｌ ４后 产 生 的炎 症 因 子 不 但 能 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增 生 ， 且 能 抑 制抗 瘤 药 物 ｐ ｃ ｔｘｌ 杀 瘤 作 用 ［ １ 而 ａｌａｅ 的 ｉ ｚ 。有 意 思 的 ０ 是 ，Ｐ Ｌ Ｓ刺 激 活 化 Ｔ ４后 还 能 促 进 小 鼠结 肠 癌 细 胞 的增 殖 和 Ｉ Ｒ 转移ｌ 】 ２ 。因 此 ， 了 肿 瘤 细 胞 局 部 的 炎 症 细 胞 分 泌 的 细 胞 除 冈子 活化 肿 瘤 细 胞 Ｎ 一Ｂ外 ， 原 体 的相 关 成 分 或 肿 瘤 坏 死 Ｆ 病 后 释 放 的 内源 性 危 险信 号 ＨＧＢ 、 Ｐ等 可 通 过 肿 瘤 细 胞 表 Ｍ１ ＨＳ 面 的 Ｔ Ｉ Ｒ受 体 直 接 活 化 ＮＦ ， 进 肿瘤 细胞 的存 活 、 殖 和 一Ｂ 促 增
关键 词 ： 瘤 ； ＿Ｂ 感 染 ； 症 肿 ＮＦ Ｋ ； 炎
中图分类号 ：７０２１ Ｒ ３ ． ３
文献 标 识 码 ： Ａ
文章 编 号 ：６ １８ ４ （０ ８ ２ —７ １０ １ ７ —３ ８ ２０ ）３２ ４— ３ 来 的人 肝 癌 ， 常 被 选 择 作 为 研 究 肿瘤 和 炎 症 相 互 关 系 的重 要 故
重庆 医 学 ２ ０ ０ ８年 １ ２月 第 ３ ７卷 第 ２ ３期
２ ７４１
・
综
述 ・
ＮＦ Ｋ —Ｂ在 感 染 和炎 症 促 进 肿瘤 发 生及 发展 中 的作 用
黄 小兵 综 述 ， 梁 平△审校 （ 第三 军 医大 学新桥 医 院肝 胆 外科 ， 重庆 ４ ０ ３ ） ０ ０ ７
制 肠 道 局部 的 炎 症 反 应 ， 过 抑 制 促 进 肿 瘤 生 长 的炎 症 因子 的 通 分 泌 ， 制 肿 瘤 的生 长 ｌ 。可 见 ， 症 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的 ＮＦ 抑 ２ ］ 炎 －
２ ＮＦ ＿Ｂ促 进 肿 瘤 发 生和 发 展 的 机 制 然 而 ， －Ｂ促 进 肿 瘤 发 生 和发 展 的 机 制 又 是 如 何 呢？ ＮＦ￣
早 在 十九 世 纪 ， ｒｈ ｗ就 提 出 慢 性 感 染 和 炎 症 可 能 引 起 Ｖｉ ｏ ｃ
肿 瘤 ， 而 ， 到 最 近 ， 行 病 学 的 调 查 显 示 慢 性 感 染 和 炎 症 是 然 直 流 各 种 肿 瘤 发 生 的重 要 因 素 以 后 ， 症 和 肿 瘤 之 间 的 相 互 关 系 的 炎 研 究 才 得 以深 入 。本 文 就 Ｎ 一Ｂ在 慢 性 感 染 和 炎 症 促 进 肿 瘤 Ｆ
通 讯 作 者 ，－ ｉ ｌｎ ｐ ０ ＠ ｍｅｍａ ．ｏ ｃ 。 Ｅｍａ ：ｉ ｇ ３ ３ ｌ ａ ｄ ｉ ｃｍ．ｎ ｌ
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重庆医学 ２０ ０ ８年 １ ２月 第 ３ ７卷 第 ２ ３期
Ｂ在肿 瘤 的 发 生 过程 中扮 演 了 不 同 的 角 色 。肿 瘤 细 胞 的 ＮＦ 一 Ｂ的 活 化 能 通 过抗 凋 亡 因 子 的 分 泌 ， 使 肿 瘤 细 胞 的存 活 ； 促 而
流 行 病 学 调 查 发 现 慢 性 感 染 和 炎 症 是 多 种 肿 瘤 发 生 的重
要因素 ， 大约 １ ～２ 肿 瘤 与 慢 性 感 染 和 炎 症 相 关 。例 如 ， ５ ０ 大 约 ８ 的 肝 癌 发 生 在 ＨＢ 感 染 的 患 者 ， 癌 在 ＨＣ 感 染 ０ Ｖ 肝 Ｖ 患 者 的 发 病 率 也 明 显 增 高 。幽 门螺 旋 杆 菌 与 胃癌 、 性 炎 症 性 慢 肠病和溃疡性结肠炎与结肠癌等 。
癌 （ ２ 。 。 图 ）
除 了 少 数 病 原 体 ， ＨＢ ＮＡ 和 逆 转 录 病 毒 Ｒ 如 ＶＤ ＮＡ， 整 能
合 到 宿 主 细 胞 的 基 因 中 活 化 原 癌 基 因外 ， 多 数 病 原 体 的感 染 大 是通 过其 介 导 的 炎 症 反 应 参 与 肿 瘤 的发 生 发 展 的 。病 原 体 的 特 征 性成 分 被 局 部 的 炎 症 细 胞 （ 噬 细 胞 、 Ｃ 细 胞 和 中 性 粒 巨 Ｄ
图 ３ 肿 瘤 细 胞 坏 死或 病 原 体 的持 续 存 在 刺激 天 然 免疫 细 胞 （ 巨噬 细 胞 ） 化 Ｎ ＿Ｂ 一 方 面 分 泌 Ｔ 、 如 活 ＦＫ ， ＮＦ Ｉ一 Ｉ １和 Ｉ 一 细胞 因 子 ， 肿 瘤 细 胞 表 面 的 ＴＮ Ｒ、 Ｉ ６等 与 Ｆ
ｄｍａ ｅｉｄ ｃ ｌ ４ ８ 的表 达 ， ａ ｇ— ｕｉ ｅ ５ ） ｎ ｂ ＧＡＤ ４ １的表 达 减 少促 使 Ｊ Ｋ Ｄ５ ３ Ｎ 和ｃｕ — ｎ的活 化 增 强 ， 过 ｐ ３ 半 胱 天 冬 酶 途 径 诱 导 癌 前 病 Ｊ 通 ５或 变肝 细 胞 发 生 调 亡 ， 而 使 癌 前 病 变 肝 细 胞 发 生 调 亡 强 于 炎 症 从 刺 激 细 胞 的增 殖 ， 终 抑 制 发 生 癌 前 病 变 的 肝 细 胞 发 展 为 肝 最
细胞内的 Ｉ — ＫＫ Ｂ并不 能 抑制肠 道 局部 的炎 症反 应 ， 是却 能 但
通 过促 进 发 生 癌 前 病 变 结 肠 细胞 的 凋 亡 ， 而 降低 结 肠 炎演 变 从 为 结 肠 癌 的 概 率 ； 反 ， 异 去 除 髓 源 细 胞 Ｉ 一 能 明 显 抑 相 特 ＫＫ 口却
子 Ａ１ Ｂ ｌ、ｃＩ １ 和 ＧＡＤＤ４ １（ ｒ ｗｔ ｒｅ ｔ ａ ｄ ＤＮＡ— ／ ｆｌ —ＡＰ ５ ｇ ｏ ｈ ａ ｒｓ ｎ ￣
发 生 和 发 展 中 的作 用 及 其 机 制 作 一 综 述 。
１ Ｎ ＿Ｂ是 架 接 慢 性 感 染 和 炎 症 与 肿 瘤 的 桥 梁 Ｆ