018 吡嗪酰胺片生产工艺验证方案及报告
制药生产工艺验证方案及报告
制药生产工艺验证方案及报告1.验证目的通过对XXX生产过程中存在的可能影响产品质量的各种工艺因素进行验证，证实在正常条件下，本品工艺处于控制状态，且能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品。
2.概述XXX为本厂已生产多年的品种，目前搬到新厂房，采用新的设备、公用设施进行生产，为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。
本方案采用同步验证的方式，因已具备以下条件：—生产及工艺条件的监控比较充分，工艺参数的适当波动不会造成工艺过程的失误或产品的不合格；—经多年生产，对产品工艺已有相当的经验及把握；—所采用的检验方法为中国药典规定的方法，可靠稳定。
本次验证是在新的厂房、设备、公用设施的验证合格的基础上对现行生产工艺过程的验证，计划在前三批产品的生产过程中实施。
3.验证人员工艺验证小组人员组成：4.有关文件4.1工艺规程：XXX生产工艺规程4.2 标准操作规程：称量、粉碎、制粒、干燥、整粒、总混、压片等标准操作规程。
4.3 质量标准：原辅材料、包装材料、中间产品、成品的质量标准。
6.验证内容6.1 收料6.1.1 验证场所：清外包间。
6.1.2 验证目的：确认该过程不影响原辅料的质量。
6.1.3 验证方法：按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
6.1.4 合格标准：记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其质量。
6.2 粉碎、过筛工序6.2.1 验证场所：磨筛间。
6.2.2 设备：万能粉碎机。
6.2.3 验证目的：确认该过程能够得到细度合格的物料。
6.2.4 验证方法：操作按标准规程进行，粉碎后取样按质量标准规定的筛目分析法进行检查。
6.2.5 验证仪器：标准筛。
6.2.6 合格标准：粉碎后的原料能全部通过30目筛。
6.3 称量、配料工序6.3.1 验证场所：称量、备料间。
6.3.2 验证目的：确认该过程能保证物料的种类、数量准确无误。
6.3.3 验证方法：按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺[发明专利]
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[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 1962647A [43]公开日2007年5月16日[21]申请号200610154723.2[22]申请日2006.11.21[21]申请号200610154723.2[71]申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市浙大路38号[72]发明人林旭锋 徐方羲 [74]专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司代理人张法高[51]Int.CI.C07D 241/24 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 3 页[54]发明名称吡嗪酰胺类药物中间体2－氰基吡嗪的生产工艺[57]摘要本发明公开了一种吡嗪酰胺类药物中间体2－氰基吡嗪的生产工艺。
它是以N，N－二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2－溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2－氰基吡嗪，2－溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2－溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2－溴吡嗪的0.5～2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：1)反应条件安全温和，产率高；2)反应流程短；3)使用廉价的、无毒的碱金属亚铁氰化物作氰化试剂；4)投料和后处理都非常简单，污染小，易于实现工业化大生产。
200610154723.2权 利 要 求 书第1/1页 1.一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于它是以N，N-二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2 -溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2-溴吡嗪的0.5～2摩尔当量，反应式为：2.根据权利要求1所述的一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于所述的催化剂钯配合物为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮酸)钯；碱金属亚铁氰化物是亚铁氰化钠或亚铁氰化钾；碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。
GMP认证全套文件资料5-×××片检验标准操作规程
目的: 规范吡嗪酰胺片检验的操作。
适用范围: 吡嗪酰胺片成品的检验。
责任：检验室检验人员对本规程的实施负责，检验室主任对本规程的有效执行承担监督检查责任。
程序：本品含吡嗪酰胺（C5H5N3O）应为标示量95.0-105.0% 。
1.性状：本品为白色片。
2.鉴别2.1仪器及用具：紫外分光光度计、水浴锅、电炉、蒸发皿、试管、量瓶、移液管、滤纸等。
2.2试剂及试液：乙醇、氢氧化钠试液、红色石蕊试纸、硫酸亚铁试液。
2.3测定法取本品的细粉适量（约相当于吡嗪酰胺0.2g）加乙醇20ml，微温，并振摇使吡嗪酰胺溶解，滤过，滤液蒸干，提取物进行以下的试验。
2.3.1 鉴别（1）取本品适量，置试管中，加氢氧化钠试液5ml，缓缓煮沸，即发生氨臭，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
2.3.2 鉴别（2）取本品0.1g，加水10ml溶解，加硫酸亚铁试液1ml，溶液显橙红色，加氢氧化钠试液使成碱性后，转变为蓝色。
2.3.3 鉴别（3）取本品加水制成每1ml中含10μg的溶液，照《紫外分光光度法标准操作规程》（SOP-QC-079-00）测定，在268nm的波长处有最大吸收。
3.检查3.1仪器及用具：紫外分光光度计、天平、溶出仪、取样注射器、取样针头、过滤器、滤膜、量瓶、移液管、试管、量筒、镊子等。
3.2试剂及试液 ：蒸馏水 3.3测定法3.3.1溶出度：取本品，照《溶出度测定法标准操作规程》(SOP-QC-096-00)，以水900ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml ，滤过，精密量取滤液适量，用水稀释成每1ml 中约含10μg 的溶液，另取吡嗪酰胺对照品适量，用水稀释成每1ml 中约含10μg 的溶液，照《紫外分光光度法标准操作规程》（SOP-QC-079-00）试验，在268nm 波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算出每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。
结果计算：3.3.2其他：应符合片剂项下有关的各项规定(附录I A)。
制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)
三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月， 各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果 一致。 ④ 不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证。
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举例2 头孢拉定胶囊
【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。
制剂生产工艺变更情况
变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更
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二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路
※变更研究工作的基本原则
（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评 估的主体
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
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2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量
计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料
总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物，
±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着
色剂中的一种或多种组分。
例：片芯 药物A
研究验证应采用中试以上规模的样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）
一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1－3批样品进 行。
变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月 加速实验和长期留样考察
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※处方中辅料变更的总体考虑
（1）辅料的性质
是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？
10mቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 10mg
微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%）
改变药典规定波长实现吡嗪酰胺片溶出度的在线过程分析
Ｃ ｉａ） ｈｎ
Ａ ｓ ￣ ： ｂｅｔｅＴ ｔｄ ｔｏ ｉ ｎｍｏｉ ｒｈ ｉｏｕｏ ｔ ｆ ｒｇｂ ｎｌｅＦｌｒ ｐ ｃｃｅ ｃｌｅ ｈｔ ｎ Ｏ ｊｅｉ ｏｓ ｙａｍｅｈｄｗｈｃ ｃ ｎｔ ｅｄｓ ｌｆ ａ ａ ｏ ｕ ｙｏ－ｎ ｉ ｔ ｍｉ ｎ ｖ ｕ ｈａ ｏｔ ｓ ｉ ｒｅ ｄ ｉ ｅ ｏｉ ｈ ａｓ ｄｓ ｌｔ ｎｔ ｔＲ） ｒ） ｎ ｍａ ｒ ｅｄｆ ｒ ｃ ｆｈｓｍｅ ｏ ｔ ｈ Ｐ ２ ０ ） ｉｏｕｉ ｓ（ Ｉ ，ａｄｅ ｌ ｅｔ ｉｅｅ ｅ ｉ ｔ ｄｗｉ Ｃ ． （００ ．Ｍ ｓ ｏ ｅ 、 ｔ ｍ ｈ ｆ ｎ ｏｔ ｈ ｈ Ｂｆｒａｅ ｔａ ｂｒ ｉ ｃｔ ｏｉ ｌｉ ｕ ｄｐ ｃ ｆ ｅ
００ ） ．５ 。结论 光 纤化 学药物溶 出度过程 实验 法通过 改变吡嗪 酰胺测试波 长 ， 不经过 滤稀释 ， 获得 药物在 体外
的 溶 出 曲线 ， 据 信 息 完 整 。 数
关键 词 ： 光纤化 学溶 出度过程 实验 法 ；０ ０版《 ２０ 中国药典》 吡嗪 酰胺 ；
中图分类号 ： ９ ７２ Ｒ ２ ．
２ ３ 检测波 长的确 定 中国药典 ２ ０ ． ０ ０年版 规定 吡
嗪酰胺测 定波 长为 ２ ８ｎ ｌ ６ ｌ ， Ｔ 根据 （ １ １０ ８ 图 ） ０ ． ％药 物 溶液 的吸收度值 超过 ３ ０ 用 本法测 定 改为 吸收度 线 ．，
性较好 的 ３ ０ｎ ｌ １ ｌ 波长处测定 。 Ｔ ２４ 标准曲线及确定光程 ． 将光纤探头 分别放人 ２２ ．
１ｏ ０
西北药学杂志
２０ 年 ６ ０５ 月
第２卷 ０
第３ 期
定， 于研钵 中研 匀 ， 取 药 粉 ０ ５ ００ｇ 称 ．０ ，置 ５ ０ ｍ ０ Ｌ
007-吡嗪酰胺片生产工艺规程
目的：制订吡嗪酰胺生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。
适用范围：吡嗪酰胺片的生产。
责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质管部负责监督该规程的实施。
内容：目录1.品名2.剂型3.产品概述4.处方5.生产工艺流程6.生产工艺操作要求及工艺技术参数7生产过程的质量控制8.物料、中间产品、成品的质量标准9.成品容器、包装材料要求，贮存条件10.标签、使用说明书的内容11.设备一览表及主要生产能力（包括仪表）12.技术安全、劳动保护与工艺卫生13.物料消耗定额14.物料平衡计算公式15.技术经济指标及其计算方法16.劳动组织及岗位定员17.操作工时与生产周期18．附录1.品名：通用名称：吡嗪酰胺片汉语拼音：Biqinxian， Pian英文名称：Pyrazinamide Tablets2.剂型：片剂。
3.产品概述：吡嗪酰胺的规格为0.25g，于1986年12月正式批准在我厂生产，批准文号为&卫药准字（1996）第&&&&&号。
本品为抗结核药，与其他抗结核药（如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇）联合用于治疗结核病。
吡嗪酰胺原料为白色或类白色结晶性粉未；无臭或几乎无臭；味微苦。
在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。
4.处方以原料含量为99.0%计算，生产9.9万片的生产处方是（单位：kg）:原辅料名称规格用量备注吡嗪酰胺99.0% 25.0 原料淀粉药用 6.8 内加辅料淀粉浆18% 8.0 粘合剂羧甲淀粉钠药用0.4 外加辅料滑石粉药用0.8 外加辅料硬脂酸镁药用0.168 外加辅料5.生产工艺流程用示意图描述如下：注：背景图框内的流程，必须在洁净区(30万级)内操作。
6.生产工艺要求及工艺技术参数6.1原辅料过筛6.1.1原料过100目筛，过筛后外观检查无异物。
6.1.2内加辅料淀粉过100目筛，过筛后外观检查无异物。
吡嗪酰胺生产工艺
吡嗪酰胺生产工艺吡嗪酰胺，是一种取代苯酰胺的化合物，广泛应用于医药、染料和农药等领域。
以下是一种简要的吡嗪酰胺生产工艺的介绍。
一、原料准备：1. 邻苯二甲酸：通过氧化二甲苯得到邻苯二甲酸。
2. 苯胺：通过加氢苯胺得到。
二、反应步骤：1. 酸化反应：将邻苯二甲酸与苯胺按一定的摩尔比例加入反应釜中，加入适量的酸催化剂（如硫酸），并采用高温高压的反应条件进行反应。
反应过程中，邻苯二甲酸与苯胺发生缩合反应，生成吡嗪酰胺。
2. 中和反应：将反应釜中的反应物与反应溶液进行中和，通常采用氢氧化钠溶液进行中和。
3. 结晶分离：将反应产物经过结晶分离过程，得到吡嗪酰胺的晶体。
4. 洗涤干燥：将吡嗪酰胺晶体进行洗涤，去除杂质，并进行干燥处理，得到吡嗪酰胺的成品。
三、主要控制参数：1. 反应温度：通常在150-180摄氏度之间。
2. 反应时间：通常在4-8小时之间。
3. 酸催化剂的使用量：根据反应物的摩尔比例和反应条件进行合理调整。
4. 中和反应的pH值：通常控制在7-9之间。
5. 结晶温度：通常在10-20摄氏度之间。
四、工艺优化：1. 反应条件的优化：通过改变反应温度和时间等参数，寻找最佳反应条件，提高吡嗪酰胺的收率。
2. 洗涤剂的选择：选择合适的洗涤剂，去除杂质的同时减少对吡嗪酰胺产物的损失。
3. 新工艺的引入：引入新的反应催化剂或工艺，提高工艺的经济性和环保性。
以上是一种简要的吡嗪酰胺生产工艺的介绍，通过优化工艺条件和改进工艺技术，能够提高吡嗪酰胺的产量和质量，满足市场需求。
需要注意的是，在实际生产中，需要根据具体情况进行调整和改进。
新版工艺验证方案(共155页).doc
注射用重组人干扰素α2b 100万IU/支工艺验证方案黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司2015年目录1.介绍： (4)2.目的： (4)3.范围： (4)4 职责 (4)5. 验证内容: (5)5.1验证背景材料： (5)5.2验证条件： (7)5.3工艺规程： (7)5.4工艺流程图： (7)7. 验证项目、评估方法及标准： (9)7.1人员评估： (9)7.2生产设备评估： (10)7.3相关质量标准、文件、规程及编码： (11)7.4生产环境评估： (14)7.4.1主要操作间温度和相对湿度： (15)7.4.2主要洁净区操作室压差： (15)7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌： (16)7.4.5操作室、设备、人员表面微生物： (21)7.4.6操作室清场清洁： (22)7.5公用介质： (22)7.5.1注射用水： (23)7.5.2纯蒸汽： (23)7.6主要设备清洁、运行： (24)7.7原辅料、包装材料： (25)7.7.1质量： (26)7.7.2贮存条件： (26)7.9工艺文件： (28)7.10各生产工序工艺验证： (29)7.10.1理瓶工艺变量： (30)7.10.3低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量： (32)7.10.4注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量： (34)7.10.5B级区洁净服清洗灭菌工艺变量： (36)7.10.7配制工艺变量： (38)7.10.8灌装工艺变量： (41)7.10.9冷冻干燥工艺变量： (43)7.10.10抗生素铝塑组合盖清洗灭菌工艺变量： (46)7.10.12目检贴签工艺变量： (48)7.10.13喷码工艺变量： (49)7.10.14包装工艺变量： (50)7.10.15物料平衡 (51)8. 成品检验结果对比： (53)9. 质量保证： (50)10. 质量控制： (56)11. 偏差分析 (56)验证结论 (155)1.介绍：黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于2013年竣工。
一种吡嗪酰胺片及其制备方法[发明专利]
![一种吡嗪酰胺片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b2d7cde3f78a6529657d5310.png)
专利名称：一种吡嗪酰胺片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：丁月萍,沈振宇,宋紫薇,江永红申请号：CN201810372576.9
申请日：20180424
公开号：CN108542888A
公开日：
20180918
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种吡嗪酰胺片及其制备方法，该吡嗪酰胺片按重量份数计，包括：吡嗪酰胺250份，填充剂24份，蔗糖12份，微晶纤维素18份，羟丙纤维素8份，18％浆用淀粉20份，聚山梨酯‑80 2份，润滑剂1份，羧甲基淀粉钠4份，粘合剂1份。
本发明所揭示的一种吡嗪酰胺片及其制备方法所制备得到的吡嗪酰胺片克服了有技术中的吡嗪酰胺片在制备过程中存在的容易裂片、药片不成形的缺陷，并提高了吡嗪酰胺片的成品率及压片速度，显著提高了吡嗪酰胺片的生产效率。
申请人：江苏四环生物制药有限公司
地址：214000 江苏省无锡市江阴市滨江开发区定山路10号
国籍：CN
代理机构：北京商专永信知识产权代理事务所(普通合伙)
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一种制备吡嗪酰胺的方法[发明专利]
![一种制备吡嗪酰胺的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/483aa0ddf9c75fbfc77da26925c52cc58bd6900b.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910297060.7(22)申请日 2019.04.15(71)申请人 浙江海洲制药有限公司地址 317016 浙江省台州市临海市沿海工业园区(72)发明人 王俊华 怀哲明 刘乙平 冉波 (74)专利代理机构 杭州奥创知识产权代理有限公司 33272代理人 杨嘉芳(51)Int.Cl.C07D 241/24(2006.01)(54)发明名称一种制备吡嗪酰胺的方法(57)摘要本发明公开了一种制备吡嗪酰胺的方法，该方法以2-甲基吡嗪为原料，添加金属催化剂，经氧化剂氧化为2-醛基吡嗪，氧化结束后，加入作为氨化剂的氨进行胺化反应，得到吡嗪酰胺；金属催化剂为亚铁盐。
本发明避免了原有工艺高温高压的反应条件，避免了剧毒原料的使用，简化了工序。
且经过实验探索，发现在亚铁盐催化作用下，2-甲基吡嗪经氧化剂氧化，再与氨制得吡嗪酰胺，反应不需要特殊的反应设备，产量大，收率高(收率可达85-95％)等优点。
本发明整体安全可靠，经济效益好，适合工业化生产。
权利要求书1页 说明书3页CN 109824609 A 2019.05.31C N 109824609A1.一种制备吡嗪酰胺的方法，其特征在于：该方法以2-甲基吡嗪为原料，添加金属催化剂，经氧化剂氧化为2-醛基吡嗪，氧化结束后，加入作为氨化剂的氨进行胺化反应，得到吡嗪酰胺；所述金属催化剂为亚铁盐。
2.根据权利要求1所述制备吡嗪酰胺的方法,其特征在于：所述氧化的温度为20-60℃。
3.根据权利要求1所述制备吡嗪酰胺的方法,其特征在于：所述胺化的温度为30-80℃，反应时间为1-12h。
4.根据权利要求3所述制备吡嗪酰胺的方法,其特征在于：所述胺化的反应时间为6-8h。
5.根据权利要求1所述制备吡嗪酰胺的方法,其特征在于：所述氧化剂为双氧水、氯酸钠或次氯酸钠。
一种吡嗪酰胺片及其制剂方法[发明专利]
![一种吡嗪酰胺片及其制剂方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/babd971904a1b0717ed5dd3c.png)
专利名称：一种吡嗪酰胺片及其制剂方法专利类型：发明专利
发明人：胡敏,陈博,程刚,徐宏杨
申请号：CN201811316373.4
申请日：20181107
公开号：CN109106692A
公开日：
20190101
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吡嗪酰胺片及其制剂方法。
本发明涉及的吡嗪酰胺片的辅料为玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁；制备方法是采用流化床一步制粒法制得颗粒，再通过外加润滑剂硬脂酸镁进而制得吡嗪酰胺片剂。
本发明的方法能够在减少辅料用量的基础上，制备获得粒度均匀、流动性和压缩成型性好的颗粒，最终制得片重更小、产品质量稳定的吡嗪酰胺片剂。
本发明的方法制备的吡嗪酰胺片剂有利于患者的摄取，能明显增强患者的顺应性进而降低耐药性。
采用流化床制粒法能节约生产时间，也更符合GMP规范的要求，制得的吡嗪酰胺片质量可控，确保了产品的稳定性。
申请人：重庆华邦制药有限公司
地址：401121 重庆市渝北区人和星光大道69号
国籍：CN
代理机构：北京元本知识产权代理事务所
代理人：黎昌莉
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产品名称验证编号* * * * 片SMP-VT-018-00* * * * 制药厂1 验证方案的起草与审批1.1 验证方案的起草1.2 验证方案的审批概述验证人员时间进度表验证目的工艺流程图有关的文件7.1 工艺规程7.2 标准操作程序7.3 质量标准验证内容8.18.2 8.3 8.48.5 8.6 8.7 8.8 收料粉碎、过筛工序称量、配料工序制粒工序8.4.1 干混过程8.4.2 制粒过程干燥工序整粒工序总混工序压片工序1验证方案的起草与审批1.1验证方案的起草1.2验证方案的审批2概述片为本厂已生产多年的品种，目前搬到新厂房，采用新的设备、公用设施进行生产，为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。
本方案采用同步验证的方式，因已具备以下条件:生产及工艺条件的监控比较充分，工艺参数的适当波动不会造成工艺过程的失误或产品的不合格;经多年生产，对产品工艺已有相当的经验及把握;所采用的检验方法为中国药典规定的方法，可靠稳定。
本次验证是在新的厂房、设备、公用设施的验证合格的基础上对现行生产工艺过程的验证，计划在前三批产品的生产过程中实施。
3验证人员4时间进度表5验证目的通过对* * * *片生产过程中存在的可能影响产品质量的各种工艺因素进行 验证，证实在正常条件下，本品工艺处于控制状态，且能够稳定地生产出符合 质量标准要求的产品6生产工艺流程原、辅料 粉碎、过筛 配料 混合粘合剂*制粒干燥 整粒 整 ＞总混总混 压片 压塑瓶包装 瓶外包装i成品入库2001年11月 7日至2001年11月15日 完成各工艺因素验证 2001年11月 16日至2001年11月19日 数据汇总及分析 2001年11月 20日至2001年11月23日完成工艺验证报告崩解剂、润滑剂7 有关文件7.1 工艺规程：片生产工艺规程TS-MF-007-007.2 标准操作规程：称量、粉碎、制粒、干燥、整粒、总混、压片等标准操作规程。
7.3 质量标准：片原辅材料、包装材料、中间产品、成品的质量标准。
8 验证内容8.1收料8.1.1验证场所：8.1.2验证目的：8.1.3验证方法：8.1.4合格标准：质量。
清外包间。
确认该过程不影响原辅料的质量。
按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其8.2 粉碎、过筛工序8.2.1验证场所：磨筛间。
8.2.2设备：万能粉碎机。
8.2.3验证目的：确认该过程能够得到细度合格的物料。
8.2.4 验证方法：操作按标准规程进行，粉碎后取样按质量标准规定的筛目分8.4.1.5 验证仪器：电子分析天平、凯氏烧瓶。
析法进行检查。
825验证仪器：标准筛。
8.2.6合格标准：粉碎后的原料能全部通过 100目筛。
8.3称量、配料工序验证目的：确认该过程能保证物料的种类、数量准确无误。
8.4制粒工序 8.4.1干混过程验证方法：操作按标准程序进行，在以下设定的混合时间按对角线法8.4.1.6 合格标准：干混后的物料中主药含量应均匀（RSM 3%）。
8.3.1 验证场所：称量、备料间。
8.3.2 8.3.3 验证方法：按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
8.3.4 合格标准：记录完整、准确无误。
841.1验证场所：制粒间。
8.4.1.2 设备：高速混合制粒机。
8.4.1.3 验证目的：确定干混时间。
8.4.1.48.5.5 验证仪器：快速水分测定仪。
842 制粒过程验证方法：根据药物的性质和生产经验，采用的粘合剂（淀粉浆）浓 度为18%混合制粒时间如下表设定， 按标准操作规程进行制粒操作,8.4.2.5 合格标准：颗粒应均匀，粗细、松紧适宜。
8.5干燥工序842.1验证场所：制粒间。
8.4.2.2 设备：高速混合制粒机。
8.4.2.3 验证目的：确认该过程能够得到符合要求的湿颗粒。
8.4.2.48.5.1 验证场所：制粒间。
8.5.2 设备：高效沸腾干燥机。
8.5.3 验证目的：确认该程能够将湿颗粒均匀地干燥至适宜的水分含量。
8.5.4 验证方法：操作按标准规程进行，按原规定的干燥温度范围和根据生产实际经验干燥至一定时间后按对角线法取样，按规定测定颗粒水分，填 写记录。
8.5.6 合格标准：干颗粒水分为 1.5〜3.0%，水分分布均匀（测定值之间的RSD8.6整粒工序验证目的：确认该过程能对团块、大颗粒进行整粒，并且不破坏颗粒产生细粉。
验证方法：按标准操作规程进行整粒，取样测定颗粒的堆密度、粒度范围，填写记录。
合格标准：整粒前后颗粒的堆密度之差应冬 0.2g/ml ，整粒后的颗粒能全部通过16目筛，小于100目的细粉不应超过总重的 10%8.7总混工序验证方法：操作按标准程序进行，在以下设定的混合时间后按对角线法取样，按质量标准测定颗粒的主药含量，填写记录。
8.6.1 验证场所：总混间。
8.6.2 设备：快速整粒机。
8.6.3 8.6.4 8.6.5 验证仪器：电子分析天平、量筒、标准筛。
8.6.6 8.7.1 验证场所：总混间。
8.7.2 设备：三维运动混合机8.7.3 验证目的：确认该过程能够将颗粒与外加辅混合均匀。
8.7.48.7.5验证仪器：电子分析天平、凯氏烧瓶。
RSDC 2%。
8.7.6合格标准：混合后颗粒的主药含量均匀（测定值之间的8.8压片工序8.8.1 验证场所：压片间。
8.8.2 设备：旋转式压片机。
8.8.3 验证目的：确认该过程能够得到重量合格、稳定，质量符合要求的片剂。
8.8.4 验证方法：设备参数设定见下表，操作按标准规程进行，每一转速运行60min ，每隔15min 取样1次，检查测定以下项目：外观、片重差异、溶8.8.5 光光度计、凯氏烧瓶。
8.8.6 合格标准：片剂的各项质量指标应符合该品种内控质量标准要求。
出度、脆碎度、主药含量，填写记录。
验证仪器：电子分析天平、溶出度测定仪、脆碎度测定仪、紫外可见分:艺验证报告制药厂片的工艺验证是在厂房、设备、公用设施的验证合格后，按既定的验证方案，分别在 011101、011102、011103 连续生产的三批产品中进行。
现 将验证工作情况作以下报告。
2 验证结果2.1 收料2.1.1 目的：确认该过程不影响原、辅料的质量。
2.1.2 环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.1.3 结论：经验证该过程可保证物料的质量不受影响，验证记录见附件2.2 粉碎、过筛工序2.2.1 目的：确认该工序能够得到细度合格的物料。
2.2.2 环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.2.3 结论：按方案进行验证， 其结果表明该工序能够得到细度达 100 目的原料细粉，验证记录见附件 2。
2.3 称量、配料工序2.3.1 目的：确认该过程能够保证物料的品种、数量符合要求。
1 概述1。
2.3.2 环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.3.3 结论：经验证该过程能保证物料种类、数量的准确无误，验证记录见附件3。
2.4 制粒工序 2.4.1 干混过程目的：确认该过程能够将物料混合均匀，并确定干混时间。
生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
设备及场所具有清场合格证。
结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表明：干混2min 时，不同点取样，其主药含量测定值之间的RSD 大于3%干混3min 和4min 时，不同点取样，含量测定值之间的 RSD 均小于3%检测 结果表明方案中设定 3min 、4min 时间均能使药物混合均匀，考虑到设备等 影响因素，将此过程的干混时间定为3min ，验证记录见附件4。
2.4.2 制粒过程目的：确认该过程能够得到符合要求的湿颗粒并确定混合制粒时间。
生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
设备及场所具有清场合格证。
2.4.1.1 2.4.1.2 环境检查：2.4.1.3 2.4.2.1 2.4.2.2 环境检查：2.4.2.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表明混合制粒时间为 1.5min 时较好，将该工序制粒时间定为 1.5min ，验证 记录见附件 4。
2.5 干燥工序2.5.1 目的：确认该过程能够将湿颗粒均匀地干燥至适宜的水分含量。
2.5.2 环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.5.2 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表明，按原规定的干燥温度，干颗粒的水分达到要求，不同点取样，测定值之 间的RS 空3.0%，则原工艺条件不用改变，验证记录见附件2.6 整粒工序2.6.1 目的：确认该工序能将团块及大颗粒制成符合要求的颗粒，要求的颗粒。
2.6.2 环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.6.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表5。
且不损坏符合明：该过程能够达到预期的目标，验证记录见附件6。
2.7总混工序2.7.1目的：确认该工序能将颗粒与外加辅料混合均匀，保证主药的含量均一。
2.7.2环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度应符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.7.3结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表明：总混15min时，不同点取样，其主药含量测定值之间的RSD大于2%总混20min和30min时，不同点取样，含量测定值之间的RSD匀小于2%检测结果表明方案中设定20min、30min 时间均能使药物混合均匀，考虑到设备等影响因素，将此过程的总混时间定为20mi n,验证记录见附件7。
2.8压片工序2.8.1目的：确认该过程能够得到重量合格、稳定，质量符合要求的片剂。
2.8.2环境检查：1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。
2）设备及场所具有清场合格证。
2.8.3结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表明试验的结果较好，综合考虑各影响因素，将压片机转速定为20r/min ，验证记录见附件8。
3 验证结论、最终评价和建议验证过程中各项操作均按标准规程进行，生产场所的洁净级别，温、湿度均符合有关要求。
片生产工艺经验证，可确定在正常条件下，本工艺能稳定地生产出符合质量标准要求的产品，建议批准该品种生产工艺规程正式实施。
由于物料、设备、工艺条件参数等变更时，须对生产工艺进行再验证，正常情况下，工艺验证周期为1 年。
总结人：日期：附件1收料验证记录检查人: 日期:粉碎、过筛过程验证记录检查人: 日期:称量、配料工序验证记录检查人: 日期:附件4 制粒工序验证记录干混过程验证记录检测人:日期:制粒过程验证记录检查人: 日期:检查人: 日期:干燥工序验证记录测定人:日期:整粒工序验证记录检测人: 日期:总混工序验证记录检测人: 日期:压片工序验证记录检测人:日期:压片工序验证记录批号:检测人: 日期:压片工序验证记录批号:检测人: 日期:。