金属配合物作为抗癌药物的研究

铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展

摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要

的一类。金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。近些年来，新的

高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。其中有铂类抗癌药物

应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。

关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理

1. 引言

癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。

2. 铂类抗癌药物

铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，

被喻为现代工业的维生素。1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一[2]。

2.2 顺式构型的铂类抗癌药物

2.2.1 第一代铂类抗癌药物—顺铂

顺铂(Cisplatin)是顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，分子式是cis-Pt[(NH3)2Cl2]，相对分子质量为300。其结构式为：

顺铂是最经典的无机配合物，1965年美国生理学家Rosenberg等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用，Rosenberg意识到了潜在的科学意义。目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。其特点是:抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。它致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等[3]铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科—生物无机化学的形成和发展。当然顺铂也有缺点，临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。顺铂虽

然有其毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。

2.2.2 第二代铂类抗癌药物卡铂[4]

第二代铂抗癌药物为了克服顺铂在临床上的不足，降低毒性、改善其耐药性，人们研究了铂化合物的抗癌活性构效关系，研制合成第二代铂抗癌药物它们的代表化合物是:环丁烷-1，1-二羧二合铂(Ⅱ)(简称卡铂)，其结构式为:

卡铂的特点是:化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍;除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂;作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药(交叉度90%);与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。故它同样可以与多种抗癌药物联合使用。临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。我国于1990年成功开发卡铂。

2.2.3 第三代铂配合物[5]

顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。研究的目的是:寻找比母体化合物(顺铂和卡铂)疗效更好，毒性更低，药学特性得到改善的化合物，开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。它们的代表化合物是奥沙利铂[草酸-(反式-L-1，2-环己二胺)合铂]和[环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)]。

奥沙利铂(Oxaliplatin) 乐铂(Lobaplatin)

实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一，所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。乐铂是的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。

2.2.4 具有生物活性非离去基团的配合物

近10年来，科学工作者致力于将顺铂的基团换上具有生物活性的基团来模拟铂类抗癌药物的研究，一些具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛兴趣。如有学者把吖啶酰胺与乙二胺等通过多个亚甲基结合起来，使之作用于对顺铂有抗药性的细胞，表现出比目前其他铂配合物更高的活性；进一步研究揭示,取代位置也对活性有明显的影响[6]。此外，换上去的基团还有9—氨基吖啶、氯喹酸、溴化乙啶和雌激素、氨基酸、糖、抗锥体虫剂。但是遗憾的是，所有这些模拟物至今还未进入临床阶段。

2.2.4顺式构型铂配合物的抗癌机理

顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。科学家通过研究发现了一系列抗癌以及对转移性癌细

胞有抑制作用的金属配合物，并对其作用机理进行了大量的研究[7]。目前已初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于DNA。在这里，每一个步骤都对其最终的抗癌起着至关重要的作用。

1) 跨膜运转

铂类抗癌药物进入体内后，首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药小，所以容易跨膜运转进入细胞。

2) 水合解离

顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为:

cis-[Pt(NH3)2Cl2]+H2O cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2++2Cl- 而四价铂在

细胞内很不稳定，首先会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生

类似水合解离反应。

3) 定向迁移

DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成[Pt(NH3)2(H2O)2]2+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。

4) 与DNA的加合