兽用阿维菌素类药物剂型研究进展

兽用阿维菌素类药物剂型研究进展

发布: 2009-05-26 | 作者: admin | 来源: 转载 | 查看: 次

兽用阿维菌素类药物剂型研究进展

摘要: 阿维菌素类药物是目前最优良的一类广谱高效兽用抗寄生虫药物。本文就该类药物的不同剂型及其在兽医临床上的应用和毒理学等方面的研究进展进行了综述。

关键词: 阿维菌素类药物;剂型;毒理学;临床应用

阿维菌素类(Avermectins,AVMs)药物是由阿维链霉菌(Streptomycesavermitilis)产生的新型大环内酯类抗寄生虫药物,目前,在这类药物中已商品化的有阿维菌素(Avermectin,AVM)、伊维菌素(Ivermectin,IVM)、多拉菌素(Doramectin)和依立菌素(Eprinomectin)。阿维菌素类药物由于其优异的驱虫活性和较高的安全性,被认为是目前最优良、应用最广泛、销量最大的一类新型、广谱、高效、安全和用量小的兽用抗内、外寄生虫药,已广泛应用于兽医临床,在畜禽内、外寄生虫病的防治中发挥了重要作用。

1 制剂研究

不同制剂形式决定着阿维菌素类药物给药方式,并对其作用、药代动力学特征等具有明显的影响。如潘保良等[1]对阿维菌素长效注射液与阿维菌素普通注射液(阿福丁注射液)药物动力学的比较研究结果表明,阿维菌素长效注射液和阿福丁注射液在绵羊体内均呈二室代谢模型。长效注射液以1mg/kg体重进行颈部皮下注射得到以下药动学参数:吸收半衰期t1/2α=9.59h,消除半衰期

t1/2β=292.97h,达峰时间tmax=47.46h,最大血药浓度Cmax=13.91ng/mL,曲线下面积AUC=6235.48ng/mL·h,消除率CIB=0.034L/kg·h,表观分布容积

Vd=13.7L/kg。将阿福丁注射液以0.2mg/kg体重进行颈部皮下注射的药动学参数为:t1/2α=9.05h,t1/2β=144.34h,tmax=12.63h,Cmax=8.52ng/mLAUC=1017.35n g/mL·h,CIB=0.22L/kg·h,Vd=14.5L/kg。即阿维菌素长效注射液比普通注射液吸收慢、消除慢,在体内维持有效血药浓度的时间长,长效注射液维持有效血药浓度(0.5ng/mL血浆)的时间长于49d,而阿福丁注射液不足21d。又比如IVM对巴特斯细颈线虫(Nematodirusbattus)内服给药的效果优于注射给药,但对于痒螨,只有注射给药才能获得较好的疗效。因此,对阿维菌素类药物的剂型改进一直是研究的重点。已经开发并应用于兽医临床的阿维菌素制剂主要有预混剂、片剂、注射剂、口服液剂、粉剂、浇泼剂、喷雾剂、控释剂等,也研制开发出依维菌素预混剂、片剂、注射剂、口服液剂、糊剂、浇泼剂、控释剂等,研制开发出多拉菌素注射剂和浇泼剂及依立菌素浇泼剂等。这些制剂可以满足不同动物、不同饲养方式、不同寄生虫的用药需求,为广泛推广应用阿维菌素类抗寄生虫药物创造了良好的条件。陈克强等[2]将灭虫丁-7051混于兔用饲料粉中制成颗粒药料驱杀兔疥螨和兔耳痒螨,克服了经口投服操作麻烦、适口性差和对胃肠道有刺激性的缺点,且不影响药效。罗延红等[3]研制了供内服和外用的阿维菌素驱虫速溶片剂,对辅料进行了初步筛选,选择5种材料或颗粒(羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和颗粒),采用正交试验法L8(27)探讨了最佳处方.用紫外分光光度法在波长为245nm处绘制阿维菌素标准曲线。三批阿维菌素片剂样品含

量平均值为97.57%,相对标准差为0.86%。质量检测结果表明,阿维菌素速溶片剂的崩解时限和含量均匀度已达到〈中华人民共和国药典〉2000年版要求。唐辉等[4]采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球(AVM-GMS),通过均匀实验设计法得到优化的处方和制备工艺。通过体外释药研究以累计释药百分率进行不同模型拟合,以说明AVM—GMS的缓释作用。结果:按优选处方和工艺制备的AVM-GMS,粒径在10～200μm之间,包封率为68.6%～74.1%,体外释药规律符合Higuchi方程,AVM-GMS的t1/2是AVM原料药的6.6倍。表明AVM-GMS具有明显的缓释作用。

2 不同阿维菌素类药物制剂在兽医临床上的应用

近些年来,由于阿维菌素类药物良好的抗虫作用,使其在兽医临床上的应用非常广泛,在绵羊、山羊、牛、猪、马、兔、犬等动物的内外寄生虫防治中发挥了重要作用。张勤等[5]用0.22mg/kg和0.32mg/kg的IVM气雾剂-虫螨净驱杀绵羊消化道线虫,结果对捻转血矛线虫、毛园线虫、细颈线虫、毛首线虫的驱虫率,两组均达100%,对奥斯特线虫的驱虫率分别为9.7%和100%。用气雾剂口腔喷洒给药效果优于皮下注射给药。吴绍强等[6]用研制的阿维菌素瘤(网)胃控释丸(可持续均衡释放18周以上)驱杀牛寄生虫,在试验期间(42天)能较好的控制牛痒螨、仰口线虫、毛首线虫等寄生虫的感染。张汉青等[7]按0.2mg/kg体重剂量投服国产阿维菌素,对绵羊消化道线虫成虫的驱除率为99.85%,对幼虫的驱除率为99.94%,对原圆科线虫幼虫的驱除率为100%,对网尾线虫幼虫的驱除率为73.3%。韩博等[8]按0.25mg/kg体重和0.3mg/kg体重口服依维菌素口服液,结果对消化道线虫的虫卵转阴率、虫卵减少率和驱虫率均为100%,对羊狂蝇蛆、痒螨、和羊虱能全部杀死。宋恩亮等[9]应用阿维菌素注射剂与透皮剂不同剂型治疗肉牛疥癣病,通过料重比、治愈情况和平均日增重检测其效果。针剂注射组与透皮涂抹组治愈率分别为87.5%和100%;料重比分别为3.1∶1和2.4∶1;平均日增重分别为0.79kg和1.21kg,二者与空白对照组相比差异极显著(P<0.01)。结果表明,与注射剂相比,透皮剂防治疥癣病效果更好,在生产实践中透皮涂抹与针剂注射相结合是规模化肉牛场防治疥癣病的一种行之有效的方法。谢立忠等[10]按体重0.2mg/kg灌服阿维菌素胶囊治疗马寄生虫病,结果表明,对血汗病、马胃蝇蚴、马圆形科线虫、毛线科线虫、马尖尾线虫等均具有显著的驱杀效果。陈西钊等[11]用0.5mg/kg体重阿维菌素浇泼剂沿背中线浇1次治疗牛痒螨和毛虱,7天后,螨虫和毛虱减少率均为100%,瘙痒症状消失,效果明显优于用0.5mg/kg体重阿维菌素皮下注射组(7天后,螨虫减少率为98%,转阴率为90%,毛虱减少率仅为60%,且无1例转阴,瘙痒症状稍减轻)。安健[12]引用蛋鸡为试验动物,将伊维菌素预混剂按1mg/kg饲料的浓度混入饲料为对照药物,检测1.25、1.00、0.75mg/kg饲料的阿维菌素预混剂和400mg/kg体重的阿维菌素粉剂(分两次)对鸡皮刺螨的驱杀效果。结果表明:阿维菌素预混剂能驱杀鸡皮刺螨,与伊维菌素预混剂驱杀鸡皮刺螨的效果一致,而阿维菌素粉剂驱杀鸡皮刺螨的效果不如阿维菌素预混剂,阿维菌素预混剂和阿维菌素粉剂都能显著增加料蛋比,提高饲料转化率。

3 毒理学

由于阿维菌素类药物通过增加GABA而阻断机体神经-肌肉间的信号传递产生驱虫作用。哺乳动物外周神经的传导递质为乙酰胆碱,GABA主要分布于中枢神经系统内,在正常使用剂量下,由于血脑屏障的作用,阿维菌素类药物进入中枢神经系统的数量很少,且阿维菌素类药物作为GABA的激动剂需要较高的浓度

(5×10-6M),因此,阿维菌素类药物对畜禽的毒性较小,安全性较好,在一般剂量