EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识解读

EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识解读第十三届CSCO学术年会肿瘤相关性贫血专题论坛纪实
作者：晨曦整理医师报2010-10-22 17:48:58点击：次
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肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia, CRA）是恶性肿瘤患者常见的伴发症状之一，严重影响患者的生活质量。

为了进一步提升国内肿瘤医生对CRA的认知和诊疗水平，9月18日，在团体会员沈阳三生制药有限责任公司的协助下，第13届CSCO学术年会特设“肿瘤相关性贫血专题论坛”，马军教授、王杰军教授、张力教授、刘文超教授共同发布了国内首个《EPO治疗肿瘤相关性贫血CSCO专家共识（2010~2011版）》（以下简称“共识”），并向与会代表介绍了CRA治疗的最新观点、中国CRA现状及CRA的补铁治疗，为中国CRA诊疗的规范化吹响了号角。

CRA普遍存在危害严重尤应重视
CRA主要指肿瘤患者在疾病发展及治疗过程中发生的贫血。

王杰军教授首先介绍，CRA的原因是多方面的，包括肿瘤本身因素、机体营养吸收障碍及患者接受长期、多种治疗所致。

在所有实体瘤患者中，肺癌和妇科肿瘤患者的CRA发生率最高，分别为71%和65%，并随疗程的增加而增加；在血液系统肿瘤中，贫血的发生率普遍高于实体瘤，并同样受治疗强度和方案的影响。

总体而言，肿瘤相关贫血可由多种因素所致，主要包括肿瘤方面的因素（如：失血、溶血、骨髓浸润）和肿瘤治疗方面的因素（如：化疗和放疗等）两个方面。

骨髓抑制是化疗和放疗的常见不良反应。

细胞毒性药物，尤其是铂类药物的广泛应用，是导致CRA的一个重要因素；而细胞毒性药物的联用使临床上贫血的问题尤为突出。

这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能损伤肾小管，导致内源性EPO生成减少，因而引起贫血。

马军教授谈到，从病理生理学的角度来看，肿瘤相关性贫血可由红细胞生成减少、红细胞破坏过多、失血或上述复合因素以及其他复杂原因如饮食不
良、铁摄入不足（肿瘤患者常见）等所致。

红细胞生成不足可能源于EPO生成细胞的缺陷、血红蛋白合成障碍、骨髓抑制或肾功能衰竭。

目前，欧美国家常给予肿瘤患者常规的骨髓深度活检，旨在明确是否存在骨髓浸润及形态学的异常。

因为晚期患者一旦发生骨髓浸润，其生存期将明显缩短。

王杰军教授指出，CRA与其他类型的贫血不同。

首先，任何程度的贫血，CRA患者的EPO水平均较缺铁性贫血患者低；其次，肿瘤患者血红蛋白（Hb）和EPO间的反馈调节减弱，该关系以化疗患者尤为明显；再次，肿瘤患者可能更易出现贫血症状，在较高Hb值时就会出现症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。

国内外研究获得CRA流行病学数据
张力教授介绍，CRA的发生包括不同贫血程度患者的分布比例，贫血在不同瘤种、不同疾病分期和疾病状态以及不同抗肿瘤治疗患者间的分布情况等，均存在地区和人种间的差异。

流行病学调查可了解这些差异，进而采取有针对性的治疗手段。

目前，欧洲、澳大利亚和我国均开展了有关CRA的流行病学调查。

欧洲肿瘤相关贫血调查（ECAS）在24个欧洲国家入组15 367例肿瘤患者。

结果显示，总的贫血发病率为53.7%，38.9%的患者得到抗贫血治疗，其中17.4%接受EPO治疗，14.9%接受输血治疗，6.5%接受补铁治疗。

患者开始接受抗贫血治疗时的平均Hb水平为9.7 g/dL。

澳大利亚相关的调查（ACAS）结果显示，总的贫血发病率为57%；不同肿瘤类型、疾病状态、治疗情况患者贫血的流行病学情况不同，其中妇科肿瘤、复发及疾病持续者最易发生贫血。

176例患者入组时有贫血；36%获输血治疗，5%经补铁治疗，2%接受EPO治疗。

中国肿瘤相关性贫血调查（CCAS）为一项国内15家医院开展的回顾性研究，入组2034例肿瘤患者。

结果显示，贫血患者比例为37.3%，轻度贫血为21.3%，中度贫血为9.3%，重度贫血为6.6%。

女性患者贫血比例高于男性（41.4% vs. 34.3%）。

大部分患者未获抗贫血治疗，经抗贫血治疗的患者仅出现在Hb<8 g/dL的人群中，其中82例（10.83%）获输血治疗，12例（1.59%）获EPO治疗，无补铁治疗的记录。

因此，与欧洲数据相比，中国肿瘤贫血资料存在以下特点：（1）肿瘤贫血发生率相似；（2）女性
患者重于男性；（3）国内中~重度贫血患者较多，严重影响预后和生活质量；（4）国外以EPO治疗为主，国内以输血治疗为主。

EPO治疗CRA专家共识要点解读
虽然NCCN、ASCO、ESMO等国际权威机构均有针对CRA的治疗指南或共识，但是国内的相关工作尚处于起步阶段。

因此，马军教授介绍，国内多学科专家及相关人员基于我们自己的研究进展和相关数据，在参考国外数据及指南的基础上，制定了EPO治疗CRA中国专家共识，旨在利用现有的循证医学证据，为国内临床医生诊疗CRA提供切实的指导和帮助。

CRA的诊断按严重程度分级，目前国际上的贫血诊断标准主要有美国国立癌症研究所（NCI）和世界卫生组织（WHO）两个贫血分级标准。

马军教授介绍，欧美国家大多采用NCI贫血分级标准；两种标准仅对轻~中度贫血的分级略有差别，对重度和极重度贫血的分级是相同的。

限于国内原有的贫血分级标准久未更新，不能很好适应目前的临床需要，因此本共识基本上采用NCI推荐的分类方式。

输血与病毒感染问题基于血液检验技术的改善，美国输血所致的病毒感染率（主要为HIV感染）明显下降，因此，美国FDA的肿瘤药物顾问委员会建议，EPO主要用于降低肿瘤化疗所致的贫血，并严格控制EPO的预防性使用。

马军教授谈到，中国的情况与美国不同。

目前，中国输血所致的病毒感染情况应该值得关注，尤其是丙型肝炎病毒（HCV）的感染。

最常见的传播途径是输血、输血浆或血制品等，80%~90%的输血后肝炎为丙型肝炎。

虽然检测技术的进步及《义务献血法》的推广都极大提升了国内血液制品的安全性，但因处于窗口期的患者仍无法检测出病毒的感染情况。

所以，本共识认为，权衡肿瘤生长和输血所致病毒性肝炎风险后，作为治疗CRA的主要手段，中国EPO的使用推荐等级应强于欧美国家，仅急切需要输血挽救生命或改善症状的CRA患者才推荐谨慎输血治疗。

CRA的输血治疗马军教授指出，多年来，输注全血或红细胞是国内CRA的主要治疗方式，其存在迅速升高Hb水平、可用于EPO治疗无效的患者等优点。

但同时也存在过敏、感染、免疫抑制、血容量增大及铁超载等缺点。

所
以，在CRA患者的Hb水平降至7g/dL之前，本共识原则上不推荐输血治疗；当Hb<7 g/dL或临床急需纠正缺氧状态时方考虑输血治疗。

CRA的EPO治疗马军教授介绍，EPO是目前治疗CRA的常用治疗方法，不但有减少输血需求、无病毒感染风险、耐受性好、可门诊应用等优点，而且还可提高患者的生活质量，更符合患者的生理状况。

其缺点是仅对2/3的患者有效，起效需2~4周，存在高血压等副作用。

虽然学术界对EPO是否会缩短患者生存期、刺激肿瘤细胞增殖方面一直存在争议，但是最新的荟萃分析指出，既往荟萃分析的病例纳入标准不严格，因而才得出EPO具有负面效应的结论。

因此，为保险起见，本共识不主张无贫血或未进行化疗的肿瘤患者使用EPO。

此外，本共识也建议开展相关研究，进一步明确EPO对患者生存期、肿瘤无进展时间等方面的影响。

补铁治疗共识推荐，在使用EPO的同时建议根据患者的实际情况给予补铁治疗，并推荐给予静脉注射蔗糖铁。

对此，刘文超教授指出，口服铁剂虽使用方便，但存在利用率低、胃肠道刺激症状严重及过敏现象，肠道外途径补充铁剂可避免上述缺点。

因此，对口服铁剂不耐受或无反应的患者、以及慢性肾衰所致功能性缺铁或接受EPO类药物治疗的肿瘤患者，肠道外补铁不失为良好的选择。

由于患者的耐受性好和药代动力学研究的支持，目前推荐使用蔗糖铁进行补铁治疗。

特殊问题的处理马军教授强调，除了上述几项重要方面予以规定外，共识的制定工作尤为注重细节，针对若干临床可能遇到的特殊问题的处理也进行了规定。

如，在治疗低危型MDS时，建议使用EPO，对中~高危型MDS应根据相关指南进行治疗。

因为输血和使用EPO类药物均能增加患者的血栓形成风险，所以应用EPO治疗CRA时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，需要注意高Hb 的出现，对存在高血栓形成的高危人群应采用低分子肝素治疗。

此外，国内CRA的治疗现状非常不乐观，许多观念亟需改进。

如，国外将Hb<10g/dL定为治疗CRA的指征，而国内则直至Hb<7~8 g/dL才考虑治疗。