药物化学第二章抗肿瘤药物

X = O 替派 X = S 塞替派
用于临床的： 替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。
P-16
O
O
N
O
O
N
O
O
亚胺醌
三亚胺醌
苯醌类化合物： 可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。 降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。
O N O
N
O NH2
O OCH3
P-25
（一）作用于TopoⅠ的抗肿瘤药物
R2 R3 R1
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程 中不能发挥作用。
• 分类：烷化剂类 金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂等
二、金属铂配合物
发现
• 物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂 中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状 物。
卡波醌
P-16
苯醌类药物作用机制：
生物还原过程
O
R
N
N
R
O
+ e+ H+
O
R
N
N
R
O
+ e+ H+
OH
R
N
N
R
OH
R δ＋
N
H
O N
R Oδ-
δ－ OH
R
δ＋ N
N δ＋ R
H Oδ－
P-17
丝裂霉素 C（Mitomycin C）
①化学名：［laS－（1aα,8β,8aα,8bα）］－6－氨基－8－［（氯甲酰氧基）甲基］－1,la,2,8 ,8a,8b－六氢－ 8a－甲氧基－5－甲基氮杂环丙烷并［2',3'：3,4］吡咯并［1,2－a］吲哚－4，7－二酮。
R = N(CH2CH2Cl)2
曲磷胺对何杰金氏病和慢性白血病疗效较 好。
P-16
（二）亚乙基亚胺类(氮丙啶类) 氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。
最早用于临床，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥 相似。
曲他胺（TEM）
P-16
氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提高氮丙啶类化合物的稳定性 。
抗肿瘤药物的分类
作用 机制 和靶 标不 同
1 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 2 干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢） 3 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 4 作用于肿瘤信号转导机制的药物
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过 程中不能发挥作用。
• 化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6]，但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置 日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。
• 通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。从化学、生物学、医学进行研究，花 费10多年，合成大约1000种配合物。
（四）亚硝基脲类 卡莫司汀（carmustine）
化学名：N,N’-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。 P-19
①特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤； ②化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧化碳； ③作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲电性基团，使DNA产生烷基化，造 成链间交联和单链的破坏； ④临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗 肿瘤药合用可增强疗效。
O HO
N
H2N
O H
CH3HN
O
N H
H
CH3HO H
O NH
CH3
S N
O
N
X
S
HO HO O
OH
N
H
NH
O
O OH O
OH OH
博来霉素A2 X = NH SH(CH3)2X-
NH 博来霉素B2 X =
H N NH2
NH
O NH2
NH HN 博来霉素A5 X =
NH2
直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解。 P-23
RN
Cl -Cl-
Cl
-ClRN
RN
XRN
Cl 亚乙基亚胺正离子
X
X
Y-
RN
Y
X
R为脂肪烃
推电子作用
Cl
SN2反应 强烷化剂
选择性差
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
P-12
芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。
Ar N
Cl -Cl慢
Cl
X
CH2 -X-
啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构。
H3N H3N
Cl Pt
Cl
H2O Cl-
H3N H3N
OH2+ Pt
OH2+
- H+ + H+
H3N H3N
OH Pt
OH2+
- H+ + H+
H3N H3N
OH Pt
OH
H3N NH3 Pt
'5 G G 3' '3 C C 5'
H3N NH3 Pt
'5 A G 3' '3 T C 5'
P-19
其它亚硝基脲类药物：
H3C N
R=
R= N
NO
N NHR Cl
洛莫 司汀
NH2 尼莫司汀
O
O
R=
CH3 R =
OH
司莫 司汀
OH OCH3 OH 雷莫司汀
HO
O OH
R = CH3 链佐星
OH OH NO
HN N R
R = CH2CH2Cl 氯脲霉素
P-20
O
§1 直接作用于DNA的药物
Cl
NH2 O OH
异芳芥（抗瘤氨酸）
对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细 胞瘤疗效较好。
邻脂苯芥
对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效，但毒性 较大。
P-13
* 环磷酰胺（Cyclophosphamide）
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物， 又名癌得星。
氮芥类抗肿瘤药物的起源
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
芥子气
• 第一次世界大战期间作为毒气。 • 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 • 由于对人的毒性太大，不可能作为药用。
Cl
RN
HCl
X
Cl
R = CH3, X无取代基 盐酸氮芥
R = CH3, X = O
盐酸氧氮芥
P-11
1．氮芥类药物的作用机制 脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
药物化学第二章抗肿瘤药物
本章学习重点
• 抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类； • 烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代谢药物分类; • 烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法。 • 重点药物氮甲、环磷酰胺、卡莫斯汀、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤
*氮甲（formylmerphalan）
Cl N
Cl
O OH
HN O H
①化学名：（±）N-甲酰－对－［双（β－氯乙基－氨基)］苯丙氨酸 ②临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 ③手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，临床使用消旋体。
P-13
Cl N
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神 经母细胞瘤等。
R = NHCH2CH2Cl
异环磷酰胺比环磷酰胺治疗指数高、毒 性小，与其它烷化剂无交叉耐药性。临床 用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌 有效。
H3N NH3 Pt
'5 G N G 3' '3 C N C 5'
P-21
该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成水合物和有毒低聚物。 ④结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（Ⅱ）络合，合成了一系列铂的配合物。
O
H3N O C Pt
H3N O C O
卡铂
H3N O O Pt
H3N O
奈达 铂
有如下的关系：
NO3－＞H2O＞Cl－> Br－＞I－＞N3－＞SCN－＞NH3＞CN－
高毒性 活性
非活性 低毒性
*平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。
P-22
三、作用于DNA的天然产物
O NH2
H H NH2
N
NH2
博来霉素（bleomycin，BLM）
H
O
NN
H H CH3H H
N(CH2CH2Cl)2
美法伦（溶肉瘤素）
乌拉莫司汀 P-13
肿瘤细胞中存在甾体激素受体
O (ClH2CH2C)2N C O
O OH OP
OH
雌二醇
磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）
O O CH2O C (CH2)3
OH
N(CH2CH2Cl)2
氢化泼尼松
O
泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）
P-13
3. 代表药物
NH2
OO
Pt
NH2
OO
奥 沙利铂
H2
O
N
OO
Pt
O
N H2
OO
舒铂
P-22
⑤铂类化合物基本构效关系
*中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。
*烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。
*双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。
*取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性
四、作用于DNA拓扑异构酶的药物
TopoⅠ催化DNA单 链的断裂－再连接 反应。先切开双链 DNA的一条链，再 将切口接合
根据作用机制不同
拓扑异构酶Ⅰ 拓扑异构酶II
Tope Ⅱ则同时切断 DNA双链，使一段 DNA通过切口，然
后断端按原位连接 而改变DNA的超螺 旋状态
DNA拓扑异构酶(Topo)：细胞的一种基本核酶， 在与DNA有关的遗传功能，如细胞复制、转录 及有丝分裂中显示重要作用。
P-21
* 顺铂（cisplatin）
①化学名：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效 ②临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶 呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。
P-21
③作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 活泼离子与DNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类 非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
反应。 • 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类等。
P-11
（一）氮芥类
载体部分
烷基化部分
wk.baidu.com
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响
药物的毒性。
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥 P-11
P-17
②作用机制：
O
O
OCNH2
H2N
OCH3
[H]
酶
H3C
N
NH
O
(A)
O H2N
O OCNH2 OCH3
H3C
N
NH
O
(B)
e-, 2H+ 酶
OH H2N
O OCNH2 OCH3
H3C
N
NH
OH
- CH3OH
OH H2N
O OCNH2
H3C
N
NH
OH
(C)
DNA
OH H2N
H3C
N
OH
DNA NH2
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子 交联，毒害肿瘤细胞。
②临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及红细胞增多症。
P-19
Ar N
快 Ar N
Cl
Cl
X
X
-ClAr N CH2
-YAr N
Y
R为芳香烃 吸电子作用 SN1反应 降低毒性
P-12
2．氮芥类药物及其发展
芳基烷酸氮芥 羧基与苯环之间碳原子数目为3效果最好
HOOC (CH2)3
N(CH2CH2Cl)2
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
苯乙酸氮芥
H H2 HOOC C C
NH2
• 分类：烷化剂类 金属铂络合物 作用于DNA的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等
一、烷化剂 • 作用原理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中
含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 • 毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副
什么是肿瘤？
肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形 成的新生物。
肿瘤的治疗方法？
•手术治疗 •放射治疗 良性肿瘤 •药物治包疗在(荚化膜学内治，疗增) 殖慢， •生物治不疗转/移基因治疗
肿瘤分类
恶性肿瘤 不包在荚膜内，增殖迅 速，转移性，潜在危险 性大。