抗肿瘤药(药物化学)

O
23
4、R为杂环：环磷酰胺
前药目的：提高药物组织选择性
ClCH2CH2 ClCH2CH2
H3 N 2 N P O O 1
H2O
P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物
24
【合成】
25
【代谢】
正常
正常
肿瘤组织中
26
环 磷 酰 胺
肝脏
环磷酰胺的代谢途径
ClCH2CH2N N OH ClCH2CH2
+
+
+
N2 +
OH
-
使Pr氨甲酰化
alkylation
Decomposition of chloroethylnitrosoureas.
37
O ClCH 2CH 2N NO C NHR
洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 盐酸尼莫司汀 : R=
CH3
与阿糖胞苷相比，吉西他滨 在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，
49
盐酸吉西他滨，健择， 1996 ，美国礼来公司
50
O
二、嘌呤拮抗物
H2 N
HN N
N N H
SH N N
*6-Mp
O H N N N H N
次黄嘌呤 N
N H
6-MP
次黄嘌呤
鸟嘌呤
51
S N N
SO3Na N 2 H2O N Na
OH OH
OH OH H
二溴甘露醇
O H 2C C H H C H C
二溴卫矛醇
O C CH2
OR OR
脱水卫矛醇: R=H 脱水卫矛醇双乙酰化物: R=-COCH3
35
四、亚硝基脲类
卡莫司汀,卡氮芥
O ClH2CH2C N NO
36
C
H N
CH2CH2Cl
O ClCH2CH2N NO O C NR carbamoylation C NHR
SOCl2
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
Synthetic route of nitrogen mustards
15
（二）作用机制（烷基化历程 ）
R CH 2CH 2Cl -ClN CH2CH 2Cl
-
H 2C R N
+
CH2
X
-
CH2CH 2X R N CH2CH2Cl
CH2CH2Cl 慢
-
F
加成
F
+
O F HN O N H
-SO3
2-
HSO3
-
KE
SO3
-
-F
O O
-
O OH NH2
O
-
H N H
O 或O NH2
-
F
N H
O
-
F
43
氟尿嘧啶的前药（降低毒性）
O HN O N O F
O N O O N O F
O HN O O N N H CH3 F
替加氟
双呋氟尿嘧啶
卡莫氟
44
作用机理
4
抗肿瘤药物的常见不良反应
抗肿瘤药 两大障碍
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应：恶心呕吐 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 不育,畸胎 9.其他
选择性不强,毒性大
耐药性
5
分类：根据抗肿瘤作用机制
干扰核酸生物合成: 影响DNA结构与功能: 干扰蛋白质合成与功能 抗代谢药
7
第一节 第二节 第三节

生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物
8
第一节 生物烷化剂

向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反 应产物烷基化反应。 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义 上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R
烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 抗肿瘤植物药, 铂类,
抗肿瘤植物药
（抗有丝分裂）:
调节激素平衡:
激素类
6
根据化学结构和来源





烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等

40
一、嘧啶拮抗物
（一）尿嘧啶衍生物
O HN O

5
N H
F
Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶) 1965年


5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
41
合成
O ClCH2C O CH2CH3 KF AcNH2 O FCH2C O CH2CH3
HCOOC2H5 CH3ONa
O
O
-
O O
-
OCNH2 OCH3 e-, 2H+ NH O OCNH2 DNA N NH
NH Enzyme CH 3 O OCNH2 OCH3 NH - CH3OH H 2N CH3 OH
OH
DNA
+
HO2 etc
NH
32
三、甲磺酸酯及卤代多元醇类
O H3C O O S O O S CH3 O
*Busulfan (白消安，马利兰)
分类：P182
CH2CH2Cl
芥子气
载体部分
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。
13
盐酸氮芥
稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解失活 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 用药几分钟后就不再有活性形式

14
CH2CH2OH R N CH2CH2OH

胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物
O HN O N H F HN O N H O H
45
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
46
抗瘤谱
显效
–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺 癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物
Folic Acid (叶酸)
NH2
4 3N 2 5
N N
6
CH2
N CH3
CONHCHCH2CH2COOH COOH
H2N
N
1
7
Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤)
55
作用机理图
56
中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）

还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞 性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和 释放。
57
第三节
抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物
58
喜树


喜树是生长在我 国南方的落叶植 物，分布广泛。 DNA合成抑制剂， 对DNA合成期的 肿瘤细胞有较强 的杀伤作用。
Y
-
-Cl
H 2C R N
+
CH2
CH 2CH2X R N CH2CH2Y
CH 2CH2X
慢
结论：双分子亲核取代反应（SN2） 属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O 2、R为芳环
HOOC (CH2)3
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗

手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤( 化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
47
（二）胞嘧啶衍生物
NH2 N HO O HO OH N O ，HCl
盐酸阿糖胞苷 （静脉滴注）
1969年
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷， 磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA 阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
盐酸吉西他滨
HO HO
N O O F N
. HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
CH3ONa F O F N H2O HCl HN O N H
O NaOC CC O CH2CH3
HC CHC O CH2CH3 F NH
OH N H3CO
H3C O C NH2 CH3OH
F
42
稳定性
消除
O HN O N H OH SO3
-
O HN O N H O HN O N H O H F OH H SO3
Cl Ar N Cl
+
Cl
Cl
慢Hale Waihona Puke Baidu
-
CH2 Ar N Y
-
X Cl X
-
Ar
快
N
Cl
X Ar N
+ CH2
X
快 Ar
慢
N
Y
X-、Y-：DNA中亲核中心
19
3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤 部位浓度和亲和性
HOOC CH CH2 NH2 N(CH2CH2Cl)2
美法伦
缺点：氨基毒性，不可口服
ClCH2CH2 ClCH2CH2
生物大分子 （DNA）
富电子大分子
（烷化）
DNA 失活
抗癌作用
致增长快的的细胞 抑制、死亡
11
毒副作用
烷化剂分类-化学结构
氮芥类 乙撑亚胺类������ 甲磺酸酯及多元醇类������ 亚硝基脲类 肼类等

12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
CH2CH2Cl S CH2CH2Cl H N CH2CH2Cl CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
9

生物烷化剂

定义：具有高度的化学活 性，在体内能形成缺电子 中间体，与生物大分子中 亲核中心（氨基、巯基、 羟基、羧基、磷酸基等） 共价结合，使其结构与功 能发生变异，抑制细胞分 裂，引起细胞死亡。
10
药物
体内形成
作用机制：直接作用于DNA的药物
共价结合
药物
药物形成 缺电子中心 （亲电性基团）
28
环磷酰胺类似药物（前药）
异环磷酰胺
曲磷胺
29
二、乙撑亚胺类
O N P N
Tepa (替哌) *Thiotepa (塞替哌)
S N N P N N
前药：活性增、毒性减
30
O O H 2N CH3 O N OCNH2 OCH3 NH
抗生素类：丝裂霉素C（P196）
31
O O H2N CH3 O OH H 2N CH3 OH OH H 2N CH3 OH N DNA O2 NH H2N CH3 O N O N N OCNH2 OCH3 [H] H2N N O
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
醛基代谢物物（开环物，不稳定） 4-酮基环磷酰胺
肿瘤组织 正常组织 酶
等摩尔
磷酰氮芥
羧酸代谢物物 去甲氮芥 抗癌活性物
+
丙 烯 醛
细胞毒作用
膀胱毒性显著
27
抗瘤谱



用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 –一些病人观察到有膀胱毒性 –与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺 酸钠）合用
CH 2 NH 2 N N CH 3
CH2 O OH OH OCH3 OH
雷莫司汀: R=
38
第二节
抗代谢药物
定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、 嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿 瘤细胞的生存和复制所必需的代谢 途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤 药物。
39
设计原理：代谢拮抗

1、对正常代谢物结构稍作改变（生物 电子等排体），得到代谢拮抗物。 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的 合成之中形成伪生物大分子，导致致死 合成。
CH3 N CH2CH2Cl O
HCl
N(CH2CH2Cl)2
17
Mechanism —— 芳香氮芥

氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原 子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正 离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
Cl Ar N
氮甲
Cl
Cl
慢
-
+ CH2
Ar N
Cl
18
芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
1
• 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 • 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为 130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人， 发病率逐年上升。

肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病
率的首位。

据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症
N
CH2 CH COOH NHCHO
氮甲 (前药)
20
O HO H2N N Cl
Cl
O HO H O NH N Cl
21
Cl
氮甲与DNA中鸟嘌呤交联
H O NH O OH
O HN H2N N N N DNA
+
N N N DNA
+
O NH N
22
NH2
泼尼莫司汀
O O O HO OH (CH2)3 N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
双功能的烷化剂， 临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著
33
R-HN O O S O O
+ O
O S
O O S
O
+RNH2
O
S
O O
R-HN O S O O O O S
+
O
+H+
34
OH OH H BrCH2 C H C H C
H C CH2Br BrCH2
OH H C H C
H C
OH C CH2Br
磺巯嘌呤钠，溶癌呤 （改善溶解性，提高选择性）

52
巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）
53
三、叶酸拮抗物
叶酸： 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
O O H OH N H2N N N N N H N H OH O OH
54
OH N H 2N N N N CH2 N H CONHCHCH2CH2COOH COOH