在O, S 缩醛、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和BHT存在条件下由1,2和1,3-丙二醇合成亚甲基缩醛

在O, S-缩醛、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和BHT存在条件下由1,2和1,3-丙二醇合成亚甲基缩醛

前川智弘、甲谷康之、大竹和樹、藤岡弘道

摘要：本文描述了一种由1,2和1,3-二醇通过甲氧基甲基苯基硫醚（O, S-缩醛）、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH) 和二叔丁基对甲酚(BHT) 合成亚甲基缩醛的温和、高效的方法。该法使用BHT能抑制副反应，高产率合成含糖类取代在内的各种二元醇的亚甲基缩醛。

二醇的保护是有机合成中的一个基本反应。发展至今的二醇保护的基团中，涉及到缩醛/缩酮片段是首选。[1]例如，羰基化合物通常用二醇来保护是由于其在强碱性和中性环境下稳定，可以用弱酸解离。亚苄基缩醛基采用类似于羰基化合物以及简单的氢解所采用的条件可以加快脱保护故也可用于保护二元醇。

虽然亚甲基缩醛在广泛的条件下是稳定的，包括强碱性和中等酸性条件，但它并不常用于二醇的保护。主要原因是亚甲基缩醛一般是在强酸性或强碱性条件下生成，并且解离该基团通常需要苛刻的条件。因此，发展温和轻便的亚甲基缩醛保护和去保护方法是非常必要的。为此，我们最近研究发现了一种新型温和的亚甲基缩醛去保护方法[2]。具体是，用TMSOTf (或TESOTf)与2,2'-联吡啶有效地先将亚甲基缩醛转化成对应的2,2'-双吡啶盐，再变成各种形式的二醇衍生物，用水和甲醇处理后又可生成游离二元醇。个别的官能团，即使是酸敏性基团，在去保护条件下依然稳定。

相比之下，亚甲基缩醛的合成路线还没充分开发，许多路线合成效率低下。目前合成亚甲基缩醛通过任一的酸催化或用CH2Br2促进Williamson醚合成实现缩醛化[3]。其他合成亚甲基缩醛的方法有用DMSO/POCl3或SOCl2[4]、DMSO / N-溴代丁二酰亚胺(NBS)[5]、DMSO/Br2[6]、DMSO/TMSCl(/Et3N)[7,8]、TMSOTf/2,6-二甲基吡啶/(CH3O)2CH2[9]、1,1'-硫代羰基二咪唑/三苯基氢化锡/偶氮二异丁腈[10]，或DMSO/MeOTCT[11]。这些方法在天然产物合成中得到了广泛的应用[7b,8,9]，其中Guiso 法[4]（DMSO/POCl3或SOCl2），既温和产率又高，用于糖类化合物作底物的反应。然而，大部分由相应的二醇合成亚甲基缩醛的路线产率一般，条件温和，底物范围尚未充分探

讨。

在这一领域中，我们接着研究发现了一个新的合成亚甲基缩醛的方法。有文献报道过直接将硫缩醛（S,S-缩醛）和O,S-缩醛通过氧化转化为缩醛（O,O-缩醛）的新羰基保护方法[12]。我们假设在这些过程中亚甲基单元转移策略可以用于S,S-缩醛或O,S-缩醛与二元醇反应。我们计划用1,3-二噻烷或O,S-缩醛作亚甲基源，卤试剂作氧化剂间接将二元醇转化为亚甲基缩醛，旨在测试这一策略的可行性。我们首先研究了二元醇1a用二溴海因(DBDMH) 作氧化剂(Table 1, entry 1−4) 的反应的合适的亚甲基源。结果表明，1,3 -二噻烷不参与反应(entry 1)，但是O，S-缩醛充当亚甲基缩醛2a的亚甲基来源。在此过程中，市售甲氧基甲基苯基硫醚被认为是最好的亚甲基供体(entry 2)。此外发现当用2-甲氧基甲硫基吡啶时只有微量的亚甲基缩醛生成(entry 4)[13]。

另外，我们研究探讨了几种用甲氧基甲基苯基硫醚促进二元醇1a生成亚甲基缩醛反应的卤氧化剂(Table 1, entries 5−10)。结果表明，所有卤氧化剂以不同速率促进该反应进行。例如，使用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS) 虽然反应完成需要24 h，但该方法产率高达89% (entry 5)；N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)经观测是最活泼的氧化剂（20分钟反应完全），但产率稍低(entry 6)；用NBS和DBDMH促进反应相当快速且高产(entry 7 and 8)，和NBS相比，增加DBDMH的量缩短了反应时间并增加了产率。研究结果表明，DBDMH是用二元醇氧化生成亚甲基缩醛的理想氧化剂。

Table 1．二元醇1a和S,S-或O,S-缩醛与氧化剂合成亚甲基缩醛2a a

a．使用等量的S,S-或O,S-缩醛和氧化剂（1.5或1.2 eq）于乙腈体系中室温反应

b．eq基于二溴海因分子，而非溴原子

c．独立收率

d．反应产生了一个与产物不可分离的混合物

用除含苄基醚外的官能团的二元醇对该新保护方法的使用范围进行探索，其中包括苯甲酸酯和醋酸酯(1b和1c)。在这两种情况下，反应顺利进行并高产率生成相应的亚甲基缩醛2b和2c (Scheme 1)。然而，不含有其他官能团的二元醇2d产率很低(36%)，并且得到副产物溴代甲酸酯3 (20%)。

Scheme 1. PhSCH2OCH3和DBDMH a促进二元醇生成亚甲基缩醛

a．DBDMH的eq基于分子而非溴原子

如Scheme 2所示，给出了一个合成亚甲基缩醛的可能的机理。该路线通过一个溴负离子先进攻PhSCH2OCH3的硫原子使失去酚硫负离子得到一个氧鎓离子，氧鎓离子再与二元醇反应生成含有一个甲氧甲基的醚（中间体4），将中间体4环化后得到亚甲基缩醛。事实上，我们观察发现由单甲氧甲基保护二元醇4在该条件下反应定量生成单一的亚甲基缩醛[14]。证据支持了提出的间接合成溴代甲酸酯3的方法，即最初合成亚甲基缩醛的翰尼西亚−赫勒溴化反应[15]源于亚甲基缩醛2d反应生成3的方法的发现和在此条件下溴代醇水解产物的利用。

Scheme 2. 亚甲基缩醛和溴甲酸甲酯反应可能的机理

Table 2. 用PhSCH2OCH3、DBDMH和BHT促进生成亚甲基缩醛的底物范围a

a．所有反应均在室温条件乙腈体系中进行，PhSCH2OCH3、DBDMH和BHT的量都为1.5 eq，且DBDMH的eq基于分子而非溴原子

b．独立收率

c．各种试剂均用2 eq

在认为最初的翰尼西亚−赫勒反应是一个激烈的反应的基础上[16]，我们推测，在反应体系中自由基清除剂二叔丁基羟基甲苯(BHT) 的存在会抑制不良反应并提高产品产率。事实上，Table 2中的1d-l的多种二元醇用都为1.5 eq的PhSCH2OCH3、DBDMH 和BHT在乙腈中室温反应都高产地生成相应的亚甲基缩醛。值得注意的是，苯乙烯衍生的二元醇1h和含有仲羟基与叔羟基等内部存在空间位阻的1,2-二醇(1i和1j) 都在这