物理药剂学第一-三章

对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值 为15~18。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸 酯类。

增溶机理示意图 - 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂；4. 含聚氧
乙烯基的非离子表面活性剂胶团
8.添加物的影响
（2）加入增溶剂：

每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。
增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：

两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。
弱电解质溶解度
pH值与同离子效应
（1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类
弱酸沉淀析出的pH
在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)
弱碱溶解时的最高pH

例如:磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度
微溶、极微溶解、几乎不溶 或不溶。 有两种表示方法：

1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或 100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；
2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
第二节 气体、液体、固体溶质在液 体中的溶解度

固体溶质在液体中的溶解度
△Ei是分子间的内聚能； （二）溶解度参数(solubility parameter)
蔗糖的转化反应
酯在水中的水解
3. 其他：二级反应、三级反应、连续反应、平行反应 等等。
第三章 药物的溶解与分配

第一节 药物的溶解
第二节 气体、液体、固体溶质在液体中的溶
解度 第三节 影响药物溶解度的因素 第四节 改变药物溶解度的方法 第五节 药物的等渗溶液与等张溶液


第六节 药物的分配
物理药剂学
山东中医药大学药剂教研室 盛华刚
多晶型（晶格能）
①具有最小晶格能的晶型最稳定， 称为稳定型，有着较小的溶 解度和溶解速度； ②其他晶型的晶格能较稳定型大， 称为亚稳定型，它们的溶解 度和溶解速度较稳定型的大。 ③无结晶结构的药物通称无定型, 由于无晶格束缚，自由能大， 因此溶解度和溶解速度均较 例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B 结晶型大。 型、无定型，B型、无定型为有 效型，溶解度大于A型。
4
3.07 10
8.59
计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59，若低 于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
例如普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml， 配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不 应高于多少？
计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时 要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射 液PH应为4.5。
t1/ 2
0.5C0 k0
零级反应的例子


混悬剂中药物的降解表观上认为是零级反应， 前提是混悬颗粒剂中的药物不降解，只有溶液 中溶解的药物降解 一些固体状态的降解反应表现出零级反应： 对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳
2. 一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正 比。 dC
kC dt lg C kt 2.303 lg C0

dC/dt—C的关系


dC dt
kC
n
反应级数n用来阐明反应物浓度对反应速度影响的 大小。
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。

化学动力学原理研究化学稳定性中：
药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评 价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
3.多晶型的影响

晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、
溶解速度、溶解度等也不同。

无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。
在多数情况下，溶解度和溶解速度按
水合物<无水物<溶剂化物的顺序排列。
多晶型（晶格能）
①具有最小晶格能的晶型最稳定， 称为稳定型，有着较小的溶 解度和溶解速度； ②其他晶型的晶格能较稳定型大， 称为亚稳定型，它们的溶解 度和溶解速度较稳定型的大。 ③无结晶结构的药物通称无定型, 由于无晶格束缚，自由能大， 因此溶解度和溶解速度均较 例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B 结晶型大。 型、无定型，B型、无定型为有 效型，溶解度大于A型。
S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度 为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L （1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的PH应能保 证澄明不能有药物析出，PH应控制在多少？
2 4
( pH m ) 6.48 lg
4.0 10
3.07 10
一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。
③ 加入顺序

④增溶剂的量

若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变 混浊。
（一）物理方法
2.加入助溶剂：助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的 第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等， 以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质 称为助溶剂。
第三节 影响药物溶解度的因素
1.温度的影响

温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热 △Hs>0，还是放热△Hs<0。

当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；如
果△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。

药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：
lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2)
式中： S1 、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；

1.药物的特性溶解度及测定方法

测定根据相溶原理图来确定的。具体方法：
在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，
将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离
心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药 物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为 纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图， 直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。

助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）， 可与药物形成络合物。 助溶剂常分为三大类： ⅰ 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲

酸钠咖啡因
ⅱ 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。 ⅲ 无机盐类 如KI、硼砂等。
安钠咖
醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚 砜类。 乙醇、丙二醇、聚乙二醇等
（二）非水溶剂（半极性溶剂、非极性溶剂）

（三）复合溶剂

溶剂的极性

溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大 小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 C -电容器在真
0
空时的电容值， 介电常数 (dielectric constant) 常以空气为介质 测得的电容值代 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能 替，通常测空气 力，它反映溶剂分子的极性大小。 的介电常数接近 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C 于1。 求得：
S S0
★
A
★ ★
★
★
★
★
0 0
C
平衡溶解度的测定曲线
注意事项：

A．温度(低温4～5℃，体温37℃)在两种条
件下进行；溶剂系统(酸性、碱性)

B．恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试
温度一致，并滤除未溶的药物
二、溶解度的表示和测定
（一）药物溶解度的表示方法

溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力） 药物溶解度有七种提法：极 下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映 易溶解、易溶、溶解、略溶、 药物溶解性的重要指标。
第四节 改变药物溶解度的方法
一、降低药物溶解度的方法
-OH的醚化或酯化 -NH2的酰化 -COOH的酯化
二、提高药物溶解的方法
（一）物理方法
1.加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶 性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解 度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力 的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为 增溶质。
k：一级反应速率常数，单位：[时间]-1
t 0.9 t1/ 2
0.1054 k 0.693 k
一级反应

药剂学领域比较多
体内药物的代谢、消除、微生物的繁殖、灭菌、
放射性元素的衰减
伪一级反应：由于其他与反应速率有关的反应物浓度 保持恒定或浓度远远大于某一反应物浓度，而使反应 速率只与某一反应物浓度成正比的一级反应。例如：
4.pH值与同离子效应
（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型 是限制溶解的组分，则其在溶液中的相 关离子的浓度是影响该药物溶解度大小 的决定因素。

一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同
离子化合物时，其溶解度降低。
6.溶剂化作用和水合作用
溶剂化物：
药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的 晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物（如：丙醇 溶剂化物）。如溶剂是水，则称为水化物（ 5-氨基咪 唑-4-羧酸胺水化物）。 溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速 度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度： 水化物 < 无水物 < 有机溶剂化物
药 物 溶 液 浓 度
药物质量-溶剂体积的比率
2.药物的平衡溶解度及测定方法

药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的 具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱 和溶液的系列溶液，臵恒温条件下振荡至平 衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在 溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作 图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平 衡溶解度。
1. 零级反应: 常数。
反应速率与反应物的浓度无关，为一

dC dt
k 0 C C0 k0t
k0—零级反应速度常数，单位：[浓度]· [时间]-1
有效期（t0.9)：室温下（25º C)药物降解10％所需的 时间。 半衰期(t1/2)：药物降解一半所需的时间。
t0.9
0.1C0 k0
△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。
氢氧化钙溶解
2.粒子大小的影响


对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大
对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径
对溶解度无影响

微粉状态(0.1<r<100nm)，r↓,X↑
用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与 粒子大小的定量关系。
ε

= C/C0
介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。
一些溶剂的介电常数
（二）溶解度的测定方法
1.药物的特性溶解度及测定方法 药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是 指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生 解离或缔合，也不发生相互作用时所形 成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理 参数之一。 对新化合物而言更有意义。
①可防止药物被氧化
②防止药物的水解
影响增溶的因素：
① 增溶剂的种类

种类不同，其增溶量不一样。同系列的பைடு நூலகம்溶
剂，其碳链越长，其增溶量越多 ；

对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的
HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低的
药物，结果则相反。
影响增溶的因素：
② 药物的性质

增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的 分子量愈大，增溶量愈小。
第一节
药物的溶解
药物溶液的形成是制备液体制剂的基础
以溶液状态使用的制剂：

注射剂；
内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和 酊剂等； 外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳 剂、滴鼻剂等； 高分子溶液


一、药用溶剂的种类
（一）极性溶剂

水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生 理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、无菌注射 用水、纯化水使用。

Vi是物质在液态时的摩 尔体积；δ是溶解度参数。 溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示 ΔHv是摩尔气化热；R是 分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越 由于整个生物膜的i 摩尔气体常数；T是热力 大。 平均值(21.07±0.82与 学温度。 值(21.07)接 正辛醇的
i
近，因而正辛醇常用 来模拟生物膜相求分 1/2；ΔE = ΔH -RT； i=(ΔEi / Vi) i v 配系数的一种溶剂。 i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/
5.新型给药系统研究



缓控释给药系统 经皮给药系统 黏膜给药系统 定位与靶向释药系统 脉冲给药系统 自调式给药系统 自乳化给药系统
第二章 物理药剂学基本理论
第一节
热力学基本理论 第二节 相平衡 第三节 化学动力学 第四节 电磁学
第三节 化学动力学
苯甲酸钠咖啡因
由于分子间形成氢键，水溶度增
大 可制成注射剂