第二十七章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药

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第二十七章
调血脂药和抗动脉粥样硬化药
考什么？ （1）他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用 和不良反应 （2）洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐托他汀和普伐他汀 的临床应用 （3）考来烯胺的药理作用、作用机制、临床应用、 不良反应 （4）贝特类的药理作用及机制、临床应用及其药物 相互作用 （5）烟酸的药理作用、临床应用和不良反应
调血脂药和抗动脉粥样 硬化药
1.调血脂药
（1）普罗布考的药理作用与机制、临床应用及其不 2. 其 他 抗 动 脉 粥 样 良反应 硬化药 （2）藻酸双酯钠的药理作用及其临床应用 第一节 调血脂药
血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下：
注意：是调血脂药，而不是降血脂药。因为本类药物降低 TC、TG、LDL、VLDL，而升高 HDL。高 脂蛋白血症分类（WHO 建议分为六型） 。
临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。 一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物
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（一）他汀类 【药理作用与作用机制】 1.调血脂作用 具有明显的调血脂作用，降低 LDL-C 的作用最强，TC 次之，降 TG 作用很小，而 HDL-C 略有升高。 胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）是胆固醇合成过程中的 限速酶，能使 HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶 A）转换为中间产物 MVA（甲羟戊酸） 。 他汀类与 HMG-CoA 具有相似的化学结构，且和 HMG-CoA 还原酶的亲和力高出 HMG-CoA 数千倍， 因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。 【又一个小三儿】
2.非调血脂作用 改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗 血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。 【临床应用】 1.动脉粥样硬化 杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于 2 型糖尿病和肾病综合征引起的高 胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高 TG 血症疗效不显著。 【有关家族性高胆固醇血症知识的补充】 家族性高胆固醇血症：是一种常染色体显性遗传性疾病。发病机制是细胞膜表面的 LDL 受体缺如或异 常，导致体内 LDL 代谢异常，造成血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白-胆固醇水平升高。 纯合子:由相同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如 AA、aa 。 杂合子:由不同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如 Aa 。 家族性高胆固醇血症分为纯合子家族性和杂合子家族性两种类型: 分型 发病年龄 发病率 LDL 受体数目 血浆 TC 缺失 血浆 LDL-C 纯合子家族性高脂血症 10 岁以前 1/100 万 较正常人高 6～8 倍 增高特明显 较正常人高 2～3 倍 增高不明显
杂合子家族性高脂血症 30 岁以后 1/500～1000 减少一半
2.肾病综合征：对肾功能有一定的保护和改善作用。 3.血管成形术后再狭窄：对再狭窄有一定的预防效应。 4.预防心脑血管急性事件：增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的 发生。 5.其他应用：用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。 【不良反应】 有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、偶有横纹肌 溶解症等。
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他汀类药物临床应用的比较 药物 洛伐他汀 临床应用 中度高胆固醇血症
辛 伐 他 汀 （ 舒 降 长期应用，在有效的调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶 之） 化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生 阿托伐他汀 普伐他汀 降 TG 作用较强，大剂量对纯合子家族性高 Ch 血症也有效 除降脂作用外， 尚能抑制单核一巨噬细胞向内皮的黏附和聚集， 具有抗炎作用， 能通过抗炎作用减少心血管疾病。 急性冠脉综合征早期应用能迅速改善内皮功 能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。
（二）胆汁酸螯合剂——考来烯胺【前后联系】地高辛中毒时的解救。 【药理作用与作用机制】 考来烯胺进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆 固醇，使血浆 TC 和 LDL-C 水平降低。 ①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；③由于大量胆汁 酸丢失，肝内胆固醇经 7-α 羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表面 LDL 受体增加和活性增强；⑤大量含胆固醇的 LDL 经受体进入肝细胞，使血浆 TC 和 LDL 水平降低。
【临床应用】 适用于Ⅱa 及Ⅱb 型高脂蛋白血症、 杂合子家族性高脂蛋白血症， 对纯合子家族性高胆固醇血症无效 （有 效的是：大剂量阿托伐他汀） 。 对Ⅱb 型高脂蛋白血症者，应与降 TG 和 VLDL 的药物配合应用（贝特类、烟酸）（为什么？——Ⅱb 。 型的 VLDL 和 TG 升高是考来烯胺无法解决的）
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【不良反应及注意事项】 由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等， 还可出现短时的氨基转移酶升高、 高氯酸血症或脂肪痢等。 大部在两周后可逐渐消失； 若便秘过久， 应停药。 二、主要降低 TG（三酰甘油）及 VLDL（极低密度脂蛋白）的药物 （一）贝特类 氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。 【药理作用与机制】 1.调血脂作用 主要降低血浆 TG、VLDL-C，对 TC 和 LDL-C 也有一定降低作用，并能升高 HDL-C。 调血脂的作用机制： ①抑制乙酰辅酶 A 羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成 TG 及 VLDL； ②增强 LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速 CM（乳糜微粒）和 VLDL 的分解代谢； ③增加 HDL 的合成，减慢 HDL 的清除，促进胆固醇逆化转运； ④促进 LDL 颗粒的清除。 2.非调血脂作用 有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。 【临床应用】 主要用于原发性高 TG 血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于 2 型糖尿病的高脂血症。 【药物相互作用】 ●与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。 ●与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。 （二）烟酸类 烟酸 【药理作用特点】 大剂量能降低血浆 TG 和 VLDL，降低 LDL 作用慢而弱。若与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强。若再加 他汀类作用还可加强。能升高血浆 HDL。 烟酸的调血脂作用机制，可能与其降低 cAMP（环磷酸腺苷）的水平有关。使脂肪酶的活性降低，脂肪 组织中的 TG 不易分解放出 FFA （游离脂肪酸） 肝脏合成 TG 的原料不足， ， 则难以进一步合成和释放 VLDL， 继而 LDL 来源减少。 【临床应用】 广谱调血脂药， 对多种高脂血症均有一定效应， 对Ⅱb 和Ⅳ型最好。 （为什么？升高的就是 TG 和 VLDL） 适用于混合型高脂血症、高 TG 血症、低 HDL 血症。 不良反应：常有皮肤潮红及瘙痒等，消化道症状，加重或引起消化道溃疡，长期应用可致皮肤干燥、色 素沉着或棘皮症。
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