BCS分类统计
BCS和BDDCS的简介和比较-图文
BCS和BDDCS的简介和比较-图文摘要：生物药剂学分类系统(BCS)的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深人的研究。
经过十多年的发展，BCS 现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。
基于药物体内处置的生物药剂学分类系统（BDDCS)则在BCS的基础上作以改进,使用药物体内代谢程度作为渗透性的替代指标,对药物进行分类。
BDDCS系统不但可以补充现有仿制药物生物等效性豁免的评审标准，还可以对药物在体内的各种特征进行预测。
本文将对BCS和BDDCS作以简要的介绍，并对二者进行比较。
关键词：生物药剂学；BCS；BDDCS前言：人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。
生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cma某）和药时曲线下面积（AUC）。
1995年，Amidon等人提出了生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceuticClaificationSytem，BCS），将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。
该系统在2000年被FDA采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》的理论基础。
根据BCS理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS第Ⅰ类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。
在BCS中，高渗透性定义为≥90％口服给药可被吸收。
在2005年，Benet教授又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceuticDrugDipoitionClaificationSytem），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。
本文将对BCS和BDDCS系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。
新型的药品质量管理理念_质量源于设计_
表 1. 药物研发的不同策略（Differing approaches to pharmaceutical development）[1-2]
方面 整个药物研发 传统的质量管理系统(QbT)策略 主要靠经验 研发研究，每次通常改变一个变量 生产工艺 固定 主要依据初始时的全规模产品进行工艺验证 偏重于工艺的优化和重现性 工艺控制 工艺过程检验主要用于确定工艺是否继续进行 离线分析 主要控制方式 依据注册时的批数据制订 制剂产品的质量主要通过工艺中间体和终产品 检验控制 生命周期内的管理 备注： 两个系统之间的核心差异采用黑体、下划线方式表示 应急式（即：解决问题并采取校正措施） 增强型质量源于设计系统(QbD)的策略 对与制剂产品 CQAs 相关的原材料属性和工艺参数进行系统的、相关机理的理解； 进行多维实验以全面理解产品和工艺； 建立设计空间； 使用过程分析工具（process analytical technology, PAT） 在设计空间内调整； 在整个生命周期内进行工艺验证，最理想的是进行持续工艺验证； 偏重于控制策略和工艺的粗放性； 采用统计的工艺控制方法 使用 PAT 工具，进行适宜的前瞻式和反馈式控制 对工艺操作进行追踪和趋势分析，以支持审批后的持续改进工作 整个质量控制策略的组成部分 依据所需产品的性能（附加相关的支持性数据）制订 制剂产品的质量通过风险控制策略（基于对产品和工艺的充分理解基础上建立）的实现； 质量控制提前至上游，有可能实现实时放行检验或者减少终产品检验的必要性 预防性措施 有助于质量的持续改进
enlightenments to apply QbD in Chinese quality control system of pharmaceuticals. Key words: quality-by-design（QbD）; pharmaceutical quality control;quality risk management; control strategy 自从 2001 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在药品管 理中引入质量源于设计（Quality-by-design, QbD）理念后，QbD 已在药品监控系统中发挥着 越来越重要的作用。许多其它监管机构都采用了类似的质量监控策略：例如，人用药品注册 技术要求国际协调委员会 （International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）的 Q8、Q9 和 Q10 指导原则中分别详 质量风险管理的原则、 步骤和方法[2]以及 细介绍了如何在药物研发中贯彻实施 QbD 理念[1]、 如何在药品质量系统中采用 QbD 的科学管理和质量风险管理这两大核心策略获得目标产 品、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进[3]。 近年来， 关于 QbD 的应用报道越来越成为热点： 1995 年， 该类报道全球仅有二十几篇， 而在 2007-2012 年，该类报道已迅速增加至每年 200 多篇；在该领域中，美国最为活跃，文 献数超过三分之一，英国、加拿大、德国、澳大利亚、中国等国家也比较活跃
BCS分类相关定义
Dissolution Technologies | FEBRUARY 201132the management of product change through its life cycle. In early drug development, knowledge of the class of a particular drug is an important factor influencing the decision to continue or stop its development. Therefore, an organization wishing to produce oral dosage forms will wish to limit development to molecules with high permeability. Increasingly, these considerations are incorporated from the very earliest phases, with the concept of property-based design being used in combinatorial chemistry to target production of compounds showing optimal properties.This classification is associated with a drug dissolution and absorption model, which identifies the key param-eters controlling drug absorption as a set of dimensionless numbers (5, 7):Absorption Number (A n ): Defined as the ratio of the mean residence time to mea n absorption time. It denotes the dimensionless dose/solubility ratio for the particular drug formulation. The dose/solubility ratio indicateswhether the capacity of the GI fluid is sufficient to dissolve the entire dose administered.A n = P eff × t res / RDissolution Number (D n ): Defined as the ratio of mean residence time to mean dissolution time.D n = t res / t DissDose Number (D 0): Defined as the mass divided by the product of uptake volume (250 mL) and solubility of drug.D 0 = M 0 / C s V 0where M 0 is the dose of drug administered, V 0 is the initial gastric volume (≈250 mL), C s is the saturation solubility, t res is the mean residence time (≈180 min), t diss is the time required for a drug particle to dissolve, P eff is the effective permeability, and R is the radius of the intestinal segment.Class IThe drugs of this class exhibit high absorption number and high dissolution number. The rate-limiting step is drug dissolution, and if dissolution is very rapid, then thegastric-emptying rate becomes the rate-determining step. These compounds are well absorbed, and their absorption rate is usually higher than the excretion rate (7, 9).Examples include metoprolol, diltiazem, verapamil, and propranolol.Class IIThe drugs of this class have a high absorption number but a low dissolution number. In vivo drug dissolution is then a rate-limiting step for absorption except at a very high dose number. The absorption for Class II drugs is usually slower than for Class I and occurs over a longer period of time. In vitro–in vivo correlation (IVIVC) is usually accepted for Class I and Class II drugs. The bioavailability of these products is limited by their solvation rates. Hence, a correlation between the in vivo bioavailability and the in vitro solvation can be found (7, 9, 10). Examples include glibenclamide, phenytoin, danazol, mefenamic acid, nifedinpine, ketoprofen, naproxen, carbamezapine, and ketoconazole.Class IIIDrug permeability is the rate-limiting step for drug absorption, but the drug is solvated very quickly. These drugs exhibit a high variation in the rate and extent of drug absorption. Since the dissolution is rapid, the variation is attributable to alteration of physiology and membrane permeability rather than the dosage form factors. If the formulation does not change the permeabil-ity or gastrointestinal duration time, then Class I criteria can be applied (7, 9, 10). Examples include cimetidine, ranitidine, acyclovir, neomycin B, atenolol, and captopril.Class IVThe drugs of this class are problematic for effective oral administration. These compounds have poor bioavailability. They are usually not well absorbed through the intestinal mucosa, and a high variability is expected. Fortunately, extreme examples of Class IV compounds are the excep-tion rather than the rule, and these are rarely developed and marketed. Nevertheless, several Class IV drugs do exist (7, 9, 10). Examples include hydrochlorothiazide, taxol, and furosemide.BCS CLASS BOUNDARIESClass boundary parameters (i.e., solubility, permeability, and dissolution) are for easy identification and determination of BCS class (2, 4, 11).Solubility: A drug substance is considered highly soluble when the highest dose strength is soluble in 250 mL or less of water over a pH range of 1–7.5 at 37 °C (4, 11, 12, 13). Permeability: A drug substance is considered highly permeable when the extent of absorption in humans is greater than 90% of an administered dose, based on mass-balance or compared with an intravenous reference dose (12, 13).Dissolution: A drug product is considered rapidly dissolving when 85% or more of the labeled amount of drug substance dissolves within 30 min using USPApparatus 1 or 2 in a volume of 900 mL or less of buffer solutions (12, 13).Table 1. The Biopharmaceutics Classification SystemClass Solubility PermeabilityI High High II Low High III High Low IVLowLowDissolution Technologies | FEBRUARY 201134gives highly variable estimates, and hence other methods are carried out. In absolute bioavailability studies, oral bioavailability is determined and compared with the intravenous bioavailability as a reference.Intestinal perfusion models and in vitro methods are recommended for passively transported drugs. The observed low permeability of some drug substances in humans could be attributed to the efflux of drug by various membrane transporters like P-glycoprotein. This leads to misinterpretation of drug substance permeability. An interesting alternative to intestinal tissue models is the use of well-established in vitro systems based on thehuman adenocarcinoma cell line Caco-2. These cells serve as a model of small intestinal tissue. The differentiated cells exhibit the microvilli typical of the small intestinal mucosa and the integral membrane proteins of the brush-border enzyme. In addition, they form the fluid-filled domes typical of a permeable epithelium. Recent investigations of Caco-2 cell lines have indicated their ability to transport ions, sugars, and peptides. The directed transport of bile acids and vitamin B-12 across Caco-2 cell lines has also been observed. These properties haveestablished the Caco-2 cell line as a reliable in vitro model of the small intestine (7).Determination of DissolutionFormulation composition and the manufacturing process generally influence in vitro drug dissolution. The BCS classifies a drug product as rapidly dissolving when no less than 85% of the labeled amount of the drug substance dissolves in 30 min using the following (3, 11): • USP Apparatus 1 (basket) at 100 rpm or USP Apparatus 2 (paddle) at 50 rpm.• Dissolution medium volume of 900 mL or less in each of the following (13): 1. 0.1 N HCI or simulated gastric fluid (SGF) USPwithout enzymes 2. A pH 4.5 buffer 3. A pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid (SIF) USPwithout enzymes (3, 11).• The similarity factor (f 2) for test versus reference profile comparisons should be greater than 50 (i.e., f 2 value between 50 and 100 suggests the two dissolution profiles are similar).f n R T t t n 221055011100=⋅+−()⎡⎣⎢⎤⎦⎥×⎧⎨⎪⎩⎪⎫⎬⎪⎭⎪=−∑log t .where R t and T t are the cumulative percentage dissolved at time point t for reference and test products, respectively, and n is the number of pool points (3).According to the BCS guidance, the test and reference dissolution profiles are considered similar if both products have at least 85% dissolution in 15 min or if comparison of profiles by the f 2 test results in an f 2 value of at least 50. To allow for the use of mean data, the coefficient of variationshould not be more than 20% at earlier time points (e.g., 10 min) and should not be more than 10% at other times (11).Dissolution performance is influenced by both the physicochemical properties of the substance and the prevailing physiological conditions in the GI tract, which varies between the fasted- and fed-states as well as within and among subjects. The key in vivo parameters influencing drug product dissolution performance are summarized in Table 2 (5, 16, 17).There was consensus that the f 2 test is not necessary when the two products each provide at least 85% dissolu-tion in 30 min. A profile comparison test (e.g., f 2 or a single time point comparison) would be necessary when at least one product has 85% dissolution between 30 and 60 min. The number of time points sampled need not be extraor-dinary; sampling can be as infrequent as every 30 min (i.e., two samples over 60 min). The f 2 acceptance criterion (f 2 ≥ 50) can be lowered with justification that considers underlying biopharmaceutic characteristics and risk-based factors (e.g., dissolution results from the most relevant pH) (11).REGULATORY APPLICATIONS INDs and NDAsBCS-based biowaivers are applicable to the to-be-marketed formulation when changes in components, composition, or method of manufacture occur to the clinical trial formulation, as long as the dosage forms have rapid and similar in vitro dissolution profiles. This approach is useful only when the drug substance is highly soluble and highly permeable (BCS Class I) and the pre- and post-change formulations are pharmaceutical equivalents. These are intended only for BE studies and are not applicable to food-effect BA studies or other pharmacokinetic studies (14).Table 2. Physicochemical and Physiological ParametersImportant to Drug Dissolution in the Gastrointestinal TractFactor Physicochemical Properties Physiological Properties Surface area of drugParticle size, wettabilitySurfactants in gastricjuice and bile Diffusivity of drugs Molecular size Viscosity of luminalcontents Boundary layer thickness Concentration ofthe drug Motility patterns andflow rate Solubility Hydrophilicity, crystal structure, solubilization pH, buffer capacity, bile and food compositionAmount of drug already dissolved Hydrophilic, lipophilic nature of the drug Permeability Volume of solvent availableDepends upon type of body fluidSecretion, coadminis-tered fluidsANDAsBiowaivers can be requested for rapidly dissolving immediate-release (IR) test products containing highly soluble and highly permeable drug substances if the reference listed drug (RLD) is also rapidly dissolving and the test products exhibit dissolution profiles similar to the RLD. This approach is useful when the test and reference dosage forms are pharmaceutical equivalents. Postapproval ChangesBiowaivers can be requested for significant postap-proval changes (e.g., Level 3 changes in components and compositions) to a rapidly dissolving, immediate-release (IR) product containing a highly soluble, highly permeable drug substance, provided that dissolution remains rapid for the post-change product and both pre- and post-change products exhibit similar dissolution profiles. The BCS enables pharma manufacturers to reduce the cost of scale-up and postapproval changes to certain oral drug products (rapidly dissolving drug products of Class I drug). Request for BiowaiversThe BCS-based biowaivers apply during both pre- (IND/ NDA and ANDA) and postapproval phases. Considering the uncertainties associated with in vitro dissolution tests, the proposed biowaivers are as follows (8, 12).Data Supporting High SolubilityData supporting high solubility of the test drug substance should include:• A description of test methods including information on analytical methods and composition of the buffersolutions.• Chemical structure, molecular weight, nature of the drug substance (acid, base, amphoteric, or neutral), and dissociation constants.• Test results (mean, standard deviation, and coefficient of variation) summarized in a table under solution pH, drug solubility (e.g., mg/mL), and volume of mediarequired to dissolve the highest dose strength.• A graphic representation of mean pH–solubility profile. Data Supporting High PermeabilityData supporting high permeability of the test drug substance should include:• For human pharmacokinetic studies, information on study design and methods used along with thepharmacokinetic data.• For direct permeability methods, information support-ing the suitability of a selected method that encom-passes a description of the study method; criteria forselection of human subjects, animals, or epithelial cell line; drug concentrations in the donor fluid; description of the analytical method and method used to calculate extent of absorption or permeability; and whereappropriate, information on efflux potential (e.g.,bidirectional transport data).• A list of selected model drugs along with data onextent of absorption in humans (mean, standarddeviation, coefficient of variation) used to establishsuitability of a method, permeability values for eachmodel drug (mean, standard deviation, coefficient ofvariation), permeability class of each model drug, and aplot of the extent of absorption as a function ofpermeability (mean ± standard deviation or 95%confidence interval) with identification of the low/highpermeability class boundary and selected internalstandard. Information to support high permeability ofa test drug substance should include permeability dataon the test drug substance, the internal standards(mean, standard deviation, and coefficient of variation),stability information, data supporting passive transportmechanism where appropriate, and methods used toestablish high permeability of the test drug substance.Data Supporting Rapid and Similar DissolutionData supporting rapid dissolution attributes of the testand reference products should include:• A brief description of the products used for dissolution testing, including information on batch or lot number,expiry date, dimensions, strength, and weight.• Dissolution data obtained with 12 individual units of the test and reference products using recommendedtest methods. The percentage of label claim dissolvedat each specified testing interval should be reportedfor each individual dosage unit. The mean percentdissolved, range (highest and lowest) of dissolution,and coefficient of variation (relative standard devia-tion) should be tabulated. A graphic representation ofthe mean dissolution profiles for the test and referenceproducts in the three media should also be included.• Data supporting similarity in dissolution profilesbetween the test and reference products in each of thethree media, using the f2metric.The in vivo absorbability of drugs categorized as BCSClass II is very difficult to predict because of the largevariability in the absorption or dissolution kinetics and thelack of an adequate in vitro system for evaluating the dissolution behavior. For example, to predict the in vivo absorption kinetics of griseofulvin (categorized as BCSClass II), it is orally administrated as a powder to rats, basedon the Gastrointestinal–Transit–Absorption model (GITA model), which consists of the absorption, dissolution, andGI-transit processes. Using the dissolution rate constants(Kdis) of griseofulvin obtained with FaSSIF (fasted-statesimulated intestinal fluid), FeSSIF (fed-state simulatedintestinal fluid), and other simulated media, simulationlines did not describe the observed mean plasma profileat all.Permeability of prodrugs will depend on the mecha-nism and (anatomical) site of conversion to the drug substance. When the prodrug-to-drug conversion occurs predominantly after intestinal membrane permeation, theDissolution Technologies | FEBRUARY 201135Dissolution Technologies | FEBRUARY 201136permeability of the prodrug should be measured. When this conversion occurs before intestinal permeation, the permeability of the drug should be determined.Dissolution and pH–solubility data on both prodrug and drug can be relevant. Sponsors may wish to consult with appropriate review staff before applying the BCS approach to IR products containing prodrugs.For in vivo relative bioavailability studies, dissolution should be greater than 85% in 30 min in the three recommended dissolution media.For in vivo bioequivalence, test and reference products should exhibit similar dissolution profiles under the dissolution test conditions defined for rapidly dissolving products.When both the test and the reference products dissolve 85% or more of the label amount in less than15 min in all three dissolution media, then a profile comparison is unnecessary.Excipients used in the dosage form should have been previously used or currently FDA approved IR solid dosage forms. The quantity of excipients in the IR product should be consistent with their intended functions. When new excipients or atypically large amounts of commonly used excipients are included in an IR solid dosage form, additional information documenting the absence of an impact on BA of the drug may be requested by theagency. Such information can be provided with a relative BA study using a simple aqueous solution as the reference product. Large quantities of certain excipients, such as surfactants (e.g., polysorbate 80) and sweeteners (e.g., mannitol or sorbitol), may be problematic, and sponsors are encouraged to contact the review division when this is a factor.The drug must be stable in gastrointestinal tract, and the product designed not to be absorbed in oral cavity.All other application commitments should be met.CONCLUSIONThe Biopharmaceutics Classification System provides a regulatory tool for replacing certain bioequivalencestudies with accurate in vitro dissolution tests during the process of generic drug development. Considering the uncertainties associated with in vitro dissolution tests, the BCS proposed biowaivers for rapidly dissolving drugproducts (i.e., a drug must be stable in the gastrointestinal tract), non-narrow therapeutic index drugs, and other application commitments should be met during drug development.REFERENCES1. Rinaki, E.; Valsami, G.; Macheras, P . Quantitativebiopharmaceutics classification system: The central role of dose/solubility ratio. Pharm. Res. 2003, 20 (12), 1917–1925.2. Waiver of In Vivo Bioavailability and BioequivalenceStudies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System ;Guidance for Industry; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), U.S. Government Printing Office: Washington, DC, August 2000. /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070246.pdf (accessed Jan 11, 2011).3.Yu, L. X.; Amidon, G. 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bcs分类
关于bcs分类我们在使用bcs的时候，都希望bcs能够尽可能的兼容不同操作系统和平台，这样就能够节省安装的时间。
因为不同的操作系统平台所拥有的bcs特性是不一样的，因此我们就需要根据bcs对操作系统和平台的兼容性，选择一个适合自己的bcs。
下面是我对Bcs 分类的介绍：如果你有一个对运行操作系统有需求的用户（例如程序员),那么你可以选择一个bcs作为自己服务器的配置文件。
1.客户端类这里所说的客户端是指用户通过软件客户端来访问服务器，这里的软件客户端主要包括：客户端-URL:一般的客户端包含了用户名和密码，如果你经常使用的话，可以直接设置一个客户端名；客户端-URL:URL::这个bcs只允许用户访问自己所运行的系统，如果用户使用这个bcs登陆你所使用的操作系统，那么就需要先注册账户再进行登录;(因为我们都是通过URL来访问自己虚拟机软件，所以客户端中应该有账户信息）客户端-IP:IP:IP一般是通过本地端口来进行访问的，我们一般会设置一个IP地址和密码;(因为我们所访问的虚拟机大多是通过本地端口访问)(所以客户端中需要有用户名和密码）客户端-displayloader:这个bcs提供了一个服务器对Displayloader系统进行映射和监控服务质量；例如如果我在Displayloader系统上创建了一个客户端，那么在客户端中我们可以看到Displayloader系统所支持到的服务功能。
2.网站服务器类如果你需要一个网站服务器，那么你需要先在网站服务器里面创建一个Bcs文件，然后将该Bcs文件与你的操作系统文件进行绑定，然后再将该Bcs文件放在你的官网服务器中，即可运行网站了。
当然如果你有自己的网站服务器或你的业务需求的话，可以选择自己拥有域名的主机或者是租用主机来实现它，但这两种方式都需要占用一定资源。
如果你有多个网站服务器同时存在，那么这样会使你的机房占用太大，建议选择租用主机来解决这个问题。
化学药品基于血药法的BE研究要点
02 BE试验方案设计
2.3 试验动物的种类要求
试验动物开始试验前一定无任何药物残留，开始BE试验前必要时必须要有一定 的休药期。
试验动物/处理组应均匀化，如体重、性别、营养、生理状态、繁殖水平等。不 然，就会影响对药物个体内变异系数CV值的计算，，从而影响到入试动物数量 的计算。
03 生物样本的分析方法
3.6 精密度
精密度是反映在准确分析条件下，相同介质中相同浓度一系列测量值的分散程 度。通常用质控样品的批内和批间相对标准偏差（RSD）和变异系数（CV）标示。 精密度的测定方法和回收率相同。
6次重复测定的CV:浓度高于100ppb时，一般不大于10%；浓度小于100ppb时， 一般不大于20%；为获得批间精密度，应在不同天连续制备并测定3个批样品，批 间CV一般不小于15%，LOQ附近的CV可不小于20%。
2016年5月5日，农业部办公厅又印发了《兽药比对试验目录》和《兽药比对试验目 录（第一批）》通知。首先对进口兽药和2016年5月1日起监测期满的新兽药等159种 兽药产品实施比对试验，并称，之后再分步对其他兽药施行比对试验。
01 BE试验背景
兽药比对试验就是申报兽药与原研兽药进行比对，以判断其差异。比对试验主要包 括生物等效性试验和休药期试验，其目的是确保申报兽药与原研兽药的一致性。
服药前应取空白血样，吸收相不少于3个点，Cmax附近至少3个点，消除相4~6个点，总采样点不 少于11点。
药时曲线意义示意图
02 BE试验方案设计
2.5 血浆样品采集方案
围绕Tmax要有足够的采样点，以便对Cmax进行可靠的估计； 对于非静脉途径给药，避免首个采样点为Cmax； 采样时间范围要保证AUC0-last>80% AUC0-∞； 取样应该持续发到活性成分的3~5个半衰期之后或Cmax的1/20~1/10之后。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平;药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析,其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性;生物等效性bioequivalency , BE 是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学;当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效;一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括：1、药学研究CMC：包括：制剂处方工艺、质量研究杂质及溶出曲线等、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性BE：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验,提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析,如果能够满足CFDA的2016年87号文人体生物等效性试验豁免指导原则就可以豁免BE研究;第二阶段：药学研究CMC◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比主要包含溶出曲线和杂质◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理,提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究;◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告;第四阶段：项目申报◆交接资料与客户◆客户递交资料到省局◆省局初审◆省局研究现场核查及生产现场检查◆抽取三批样品◆一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验◆省局对临床试验数据进行核查◆样品复核检验◆资料汇总到一致性评价办公室◆获得一致性评价通过仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图常见问题解答1.问：化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗答：国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求,但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究,主要目的是预BE能够规避正式BE 试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助;2.问：预试验是否可以不过伦理直接做答：这个不仅不符合法规的要求,而且不符合伦理的要求,不可以;3.问：预BE试验一般都是多少例合适答：根据药物在人体内的变异性,预BE的受试者例数一般为6~12例,变异性越小,例数越少;4.问：如果预试验的结果初步判断等效,是否可以纳入正式试验中答：不可以,首先在BE研究的指导原则中,明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中,而且从统计假设上讲,预试验和正式试验是不同的统计假设;5.问：预BE的试验结果要体现在总结报告中吗答：要体现,如果进行了预BE试验,在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果,比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等,在最终的总结报告中预试验要有体现;6.问：BE试验的受试者是否必须有男女两种性别答：按照新的BE研究指导原则,除非仅用于单一性别的特殊药物,多数药物的BE研究要包含一般的人群范围,也就是必须包含男性和女性;7.问：针对老年用药,指导原则要求尽可能纳入老年受试者,有没有例数的要求答：按照新的BE研究指导原则,主要针对老年患者使用的药物,在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者,但是没有具体例数的硬性要求,所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者,具体纳入的情况根据实际情况决定;8.问：BE试验的样本量的估算如何进行答：BE试验的样本量主要受两个因素影响,其1是药物API的个体内的变异性,其2是试验制剂与参比制剂的差别,所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算;9.问：BE试验的样本量不足是否可以增加答：BE试验的样本量是可以增加的,但是必须在方案确定的时候就确定好,而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加,如果试验方案没有约定可以增加,试验结束后发现样本量不足,这种情况下是不能够再增加的;10.问：目前BE研究的费用大约是多少答：一般的品种大约在250万~350万,主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定,如果是高变异性药物,如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目,费用会大幅度提高,需要根据具体的项目而定;11.问：多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以答：一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究,其它规格的都可以豁免,但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的;12.问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究,是针对一致性评价颁布的,是否适用于化药4类,CDE没有参与指导原则的起草,目前并不确定,但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE;13.问：在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者答：法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者,但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况,为了试验操作的方便,都是一次招募到所有的受试者;14.问：长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计答：对于半衰期较长的口服常释制剂,若试验设计了足够长的清洗期,仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究;交叉试验难以实施时,可采用平行试验设计;无论交叉设计还是平行设计,均应有足够长的生物样品采集时间,以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段;可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量;如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物,可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞;但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物,则不能采用截取的AUC评价生物等效性;15.问：什么是高变异性药物为何这类药物的BE研究比较难答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%,由于在BE试验中,个体间的差异对受试者例数影响比较小,而个体内的差异对受试者的例数影响大,变异性超过30%,将大大影响受试者的例数,可通过统计学的计算,如果双交叉的例数增加的不是特别多,建议采用双交叉的试验设计,如果增加的例数特别多,可以考虑采用重复试验设计的方法,不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高;16.问：如何知道一个药物是否是高变异性药物答：主要根据文献的报道,许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性,如果不能够获得其变异性,可以通过预BE试验来获得;17.问：BE项目过伦理医药都需要哪些资料答：不同的医院要求不完成一致,但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等;18.问：外用药需要做BE吗答：一般而言外用药不用做BE,但是如果是通过透皮吸收,吸收到体内再发挥药效,并能够测定血药浓度的,可以进行BE研究,需要具体项目具体分析;19.问：进行BE备案时,稳定性需要研究多少时间答：按照目前备案表的要求,化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据；一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据;20.问：如果标准品目前国内没有卖的,是必须购买国外的还是自己标定的也可以答：可以自己标定,但是比较麻烦,由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦,直接买到就可以用,如果国内买不到,建议购买国外的,而且有对应的标准,如：EP、USP等;21.问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限,可以在国外做吗比如印度等国家答：不可以;22.问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂,是否可以豁免BE答：肠溶制剂属于调释制剂,BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE,肠溶制剂不属于口服常释制剂,不存在豁免BE的可能;23.问：目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张,会不会放开答：按照目前的政策,BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行,看目前的形势,很快会放开;24.问：溶出曲线与生物等效性的关系答：目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性,但是溶出曲线对得上后,生物等效的概率大大提高,而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段,所以必须进行溶出曲线的研究;25.问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办答：由于化药6类已经是申报生产的品种,已经进行过工艺的核查了,如果工艺变化比较大的话,原先的批件都相当于作废了,只能按照新的备案制重新进行申报了;26.问：地产化的产品是否可以作为参比制剂答：原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致,是可以作为参比制剂,但是需要原研厂家证明其一致;27.问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗答：可以是不同批号的产品,但是在BE研究期间是不允许更换批次的;28.问：如果参比制剂只有500mg,而试验制剂是250mg,是否可以口服两片试验制剂答：这个要看药物的药代动力学参数,看它是不是线性的,结合具体情况具体分析,目前多数专家认为可以;29.在美国橙皮书中,参比制剂有相应的规格,如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致,是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂答：目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂,建议选择相同规格的制剂作为参比制剂;30.问：原研厂家最早开发剂型是片剂,后来又开发了胶囊,选择哪个作为参比制剂答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究,可以作为参比制剂,如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的,胶囊一般不可以作为参比制剂;31.问：BCS生物药剂学的分类是怎么回事答：BCS生物药剂学是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架,按照溶解度和肠道的膜通透性的不同,可以把药物分为四类；32.问：如何查询药物的BCS分类答：一般常用的药物能够通过查阅文献获得,只有少数药物查不到,如果在各种文献查不到,那就需要自己做研究;33.问：生物等效豁免答：根据BCS分类系统,药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性High Solubility-High Permeability第二类：低溶解性、高渗透性Low Solubility-High Permeability第三类：高溶解性、低渗透性High Solubility-Low Permeability第四类：低溶解性、低渗透性Low Solubility-Low PermeabilityBCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免一对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．药物具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料;二对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同,各组成用量相似,当放大生产和上市后变更时,制剂处方也应完全相同;同时基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：1治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约,按狭窄的治疗范围设计的制剂,不适用生物等效性豁免;如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂;2口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收,因此不适用于口腔吸收制剂,如：类似舌下片或颊下片的制剂;对于口含片、口腔崩解片等,如果该制剂从口腔吸收也不适用;34.问：生物等效研究总体设计答：根据药物特点,可选用1两制剂、单次给药、交叉试验设计；2两制剂、单次给药、平行试验设计；3重复试验设计;对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂;对于半衰期较长的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验;第3种试验设计重复试验设计是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复单制剂重复,即三周期或完全重复两制剂均重复,即四周期;重复试验设计适用于部分高变异药物个体内变异≥30%,优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验;对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据;35.问：生物等效研究受试者的选择答：受试者的选择一般应符合以下要求：1年龄在18周岁以上含18周岁；2应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等；3如果研究药物拟用于两种性别的人群,一般情况下,研究入选的受试者应有适当的性别比例；4如果研究药物主要拟用于老年人群,应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力;筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑;当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,则建议入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定;36.问：生物等效研究参比制剂的选择答：仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂,以保证仿制药质量与原研产品一致;37.问：餐后生物等效性研究答：食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异;对于口服常释制剂,通常需进行空腹和餐后生物等效性研究;但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用饭前1小时或饭后2小时服用时,则可不进行餐后生物等效性研究;对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究;如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性研究;38.问：口服溶液剂生物等效研究答：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型,如果不含可能显着影响药物吸收或生物利用度的辅料,则可以豁免人体生物等效性试验;39.问：常释制剂片剂和胶囊及多规格生物等效研究答：对于常释片剂和胶囊,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究; 若最高规格有安全性方面风险,在同时满足如下条件的情况下,可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性;若同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1试验规格制剂符合生物等效性要求；2各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3各规格制剂的处方比例相似; 制剂处方比例相似是指以下情况：1不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似;2对于高活性的药物原料药在制剂中所占重量比例低：①不同规格的制剂重量一致差异不超过10%；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现;40.问：上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择答：上市后变更研究的需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时,推荐采用原研药物作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;41.问：口服混悬剂生物等效研究答：口服混悬剂通常需进行生物等效性研究;其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同;42.问：调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择答：调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂;建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究;一般不推荐进行多次给药研究;上市后变更研究的在需要进行生物等效性研究时,建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;43.问：调释制剂其他规格制剂的生物等效性答：若以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似；2其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；3各规格制剂体外溶出试验结果相似;建议至少在3种不同pH溶媒例如,和中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性;44.问：咀嚼片生物等效性研究的给药方法答：咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书;如说明书中要求吞咽之前先咀嚼,则进行生物等效性研究时,受试者需咀嚼后吞咽给药;如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服,则生物等效性研究时,要求以240mL水整片送服;45.问：生物等效研究的检测物质答：一般推荐仅测定原形药物,因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异;对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,如果同时满足以下两点,则应同时予以测定：1代谢产物主要产生于进入体循环以前,如源自首过效应或肠道内代谢等；2代谢产物显着影响药物的安全性和有效性;以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物;建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性;如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性;46.问：生物等效研究预试验的作用答：正式试验开始之前,可在少数志愿者中进行预试验,用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间,以及获得其他相关信息;47.问：生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析答：预试验的数据不能纳入最终统计分析;48.问：生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用答：1空腹试验：试验前夜至少空腹10小时;一般情况下,在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂;口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药;2餐后试验：试验前夜至少空腹10小时;受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时准时服用试验药,用240mL水送服;3服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水,其他时间可自由饮水;服药后4小时内禁食;每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐;4通常最高规格的制剂可以一个单位单片或单粒服用,如生物样品分析方法灵敏度不足,则可在安全性允许的条件下,在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂;5试验给药之间应有足够长的清洗期一般为待测物7倍半衰期以上;6应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息;建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%;49.问：生物等效试验药物是否需要留样答：试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样;试验药物应留样保存至药品获准上市后2年;。
BCS在药剂设计和研究中的作用与意义
BCS在药物制剂设计和研究中的应用与意义1142111 管泓湦生物药剂学分类系统（BCS）是药物制剂在口服吸收药分类方面的一个重要概念。
围绕体外溶解性和体内渗透性这两个核心特征，将口服类药物分成四个类别加以区分。
即Ⅰ类：高溶解性，高渗透性；Ⅱ类：低溶解性，高渗透性；Ⅲ类：高溶解性，低渗透性；Ⅳ类：低溶解性，低渗透性。
本文将以BCS对药剂设计和研究中的四个制剂策略以及两个重要意义展开论述。
一、BCS对口服药剂的设计思路及剂型改良的应用从BCS对口服药物的基本分类上，我们可以看出，针对不同的溶解和渗透性药物，我们应选择不同的改进方案，使其能自原有药物基础上，尽可能提高生物利用度和病人对药物的顺应性。
（一）Ⅰ类药物的制剂设计：高溶高渗的特点注定了此类药物的基础生物利用度，对于此类药物，我们在辅料的选择上应该尽可能的减少对药物溶解和渗透的影响。
其限速步骤通常存在于胃的排空速率以及药物自身在胃酸环境下的稳定性。
对于易于在胃酸环境中分解的药物，选择进一步包衣和定位控释的技术，可以有效提高药物在体内发挥作用的程度。
（二）Ⅱ类药物的制剂设计：对于这一类低溶高渗的药物，BCS可以给我们提供一个基本的制剂策略，我们应进一步注意此类药物在肠内的溶出速率，将改良的重点放在改善制剂的崩解与溶出。
当我们提高了药物在肠道环境中的溶解问题，生物利用度将得到较大提升。
常用的改进策略：1.制成可溶性盐类：我们可以通过将难溶弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸盐的方法，提高溶解度和吸收率。
2.筛选晶型和溶媒化物：不同晶型的晶胞内分子空间构型、构想和排列不同，使药物的溶解性存在较大差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响药物的生物利用度，造成临床药效的显著差异。
而对于药物来说，这种多晶型现象非常普遍，例如38种巴比妥类药物中有63%存在多晶型，48种甾体化合物中67%有多晶型。
对于这种晶型的差异，我们在制剂的选择中，通常选择溶出度大，溶出速度快的晶型。
生物药剂学分类系统和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统
BCD与BDDCS简介通过查阅相关文献和资料，了解到生物药剂学分类系统和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统是近二十年新兴的药物分类系统，它们还未被相关学科的科学家和相关机构完全认可。
不过，目前FDA、EMA已经WHO已经根据这两种分类系统的内容颁发了一些指导原则，还有许多科学家在积极推进这两种分类系统的发展和应用。
由于文献研读的时间较有限，下面就从四个方面简单描述一下自己的研读收获。
一、生物药剂学分类系统简介生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一个根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。
1995年，BCS的概念首次被提出。
BCS概念的提出最初是基于对药品上市后的变更以及放大给予免除生物等效性研究的考虑，即在考证变更前后产品以及放大前后的产品是否保持生物等效时，不再采用耗时耗资源的体内研究来进行验证，而是采用体外溶出度的测定方法。
2000年，美国FDA 颁布《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》，标志着基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用正式扩展至口服仿制药的申请，不过主要是局限在口服速释固体制剂。
BCS将药物分为四类，分类如下：第一类，高溶解度—高渗透性药物，如维拉帕米(verapamil)、美托洛尔(metoprolol)；第二类，低溶解度—高渗透性药物，如环孢素(ciclosporin)、苯妥英(phenytoin)；第三类，高溶解度—低渗透性药物，如阿昔洛韦(acyclovir)，西咪替丁(cimetidine)；第四类，低溶解度—低渗透性药物，如呋塞米(furosemide)、氯噻嗪(chlorothiazide)。
BCS界定高溶解度的标准是：在37℃，pH 1.0 ~ 7.5范围内，药物的最高使用剂量可以完全溶解于250 mL或更少的水溶性介质中，即为高溶解度；界定高渗透性的标准是：明确药物在胃肠道内保持稳定的情况下，有90%以上的药物可以被吸收，即为高渗透性。
基于药物体内处置的生物药剂学分类系统_BDDCS_简介_刘维
E-mail： zhaisuodi@
[责任作者] 翟所迪
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中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2013 年 4 月，第 32 卷 第 4 期
曲线， 即统计学意义上相同的峰浓度（cmax） 和药时 曲线下面积（AUC）。 1995 年， AMIDON 等[1] 提出的 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 （ biopharmaceutics classification system， BCS） 将药物按照溶解度和渗 透性进行分类， 并以此来预测药物在体内的吸收。 该系统在2000 年被 FDA 采用， 作为 《基于生物药 剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用 度和生物等效性的工业指导原则 》[2] 的理论基础。 根据 BCS 理论， 非专利药品若能在体外试验中证 实具有高溶解度和高渗透性 （BCS 第一类）， 其速 释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。 在 BCS 中， 高渗透性定义为 ≥ 90％口服给药可被吸 收。 在 2005 年， BENET 等[3] 又提出了基于药物体 内 处 置 的 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 （biopharmaceutics drug disposition classification system， BDDCS） ， 提 出以药物代谢程度作为评价渗透性的替代指标。 本文将对 BCS 和 BDDCS 系统作以介绍， 并对其在 实际应用中的价值作以探讨。 BCS 1995 年， AMIDON 等[1] 提出将药物以溶解度 和渗透性分为四类。 其中高溶解度的划定界限为： 在 37 ℃， pH 1.0 ~ 7.5 范 围 内 ， 药 物 的 最 高 使 用 剂量可以完全溶解于 250 mL 或更少的水溶性介质 中。 高渗透性的标准是， 明确药物在胃肠道内保 持稳定的情况 下 ， 有 90%的 药 物 可 以 被 吸 收 。 每 种药物按照不同的溶解度和渗透性， 可以归为以 下四类。 第一类： 高溶解度－高渗透性药物， 如维 拉 帕 米 （verapamil） 、 美 托 洛 尔 （metoprolol） ； 第 二类： 低溶解度－高渗透性药物， 如环孢素 （ciclosporin）、 苯妥英 （phenytoin）； 第三类： 高溶 解度-低渗透性药物， 如阿昔洛韦 （acyclovir）、 西 咪替丁 （cimetidine）； 第四类 ： 低 溶 解 度－低 渗 透 性 药 物 ， 如 呋 塞 米 （ furosemide） 、 氯 噻 嗪 （chlorothiazide）。 其中第一类药物具有较好的溶解 度和渗透性， 吸收较好， 因此如果两种口服速释 制剂在不同条件下均具有相同的溶出特征， 则他 们将具有相同程度的药物吸收[1]。
溶出指导原则
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
刚刚！各类癌症的五年生存率及化疗成功率统计数据出炉
刚刚！各类癌症的五年⽣存率及化疗成功率统计数据出炉关于化疗，各种流⾔从未间断：化疗杀敌⼀千，⾃损⼋百癌症患者是死于化疗，⽽不是癌症本⾝化疗副作⽤极其痛苦且让⼈死得更快......有些患者深受这些错误观念的影响，对化疗产⽣⽆⽐抗拒的⼼理，甚⾄放弃现代医学的化疗，选择⾮主流疗法，最终导致⼈财两空。
那么化疗究竟是利⼤于弊还是弊⼤于利？在癌症治疗中究竟起到了多⼤的作⽤？刚刚，美国权威的肿瘤⽹站公布了七⼤类癌症的五年⽣存率，以及接受化疗在总体治疗中各阶段⽐例和有效率，这些统计数据来⾃美国癌症协会2016 - 2017年关于癌症治疗和⽣存率统计的报告，给⼤家参考，如果⼤家想了解更多⾃⼰癌症相关最新的药物和技术等治疗⽅案，可致电医学部400-666-7998.什么是化疗？化疗属全⾝性治疗⽅法，它的作⽤是阻⽌癌细胞⽣长和分裂，由于癌细胞通常⽐正常细胞⽣长和分裂更快，因此化疗对癌细胞的影响更⼤。
适⽤于⼤部分肿瘤，早期、中期、晚期患者均需要化疗疗法，特别是化疗敏感的肿瘤，如淋巴瘤、⽩⾎病等，能有效延长⽣存期，甚⾄能治愈某些癌症。
化疗的治疗效果如何？⽬前癌症的化疗药物已经更新换代，随着第三代化疗药物的⼴泛应⽤，药物的疗效在增加，副作⽤在减少，癌症的治疗效果也得到了很⼤的提升。
即使患者出现了脑转移、⾻转移，也已经都有了相应的药物进⾏治疗。
在现今的各类癌症治疗技术中，化疗可以说是所有治疗的基⽯。
不同时间以不同⽅式使⽤化疗可以达到不同的治疗效果：⼿术前或放射治疗前缩⼩肿瘤，这称为新辅助化疗；⼿术或放射治疗后，杀死体内剩余的癌细胞。
这称为辅助化疗；作为唯⼀的治疗⽅法。
治疗⾎液或淋巴系统的癌症，例如⽩⾎病和淋巴瘤；治疗后复发的癌症；对于扩散到⾝体其他部位的癌症，称为转移性癌症。
因此，对于⼤部分肿瘤来说，单独化疗是⽆法打败癌症的，还需要联合其他治疗，如⼿术，放疗，靶向和免疫治疗，来达到最佳的治疗效果。
影响化疗成功率和⽣存率的因素癌症的⽣存率也是就是患癌后还能活多久，这是每个确诊后的患者最想知道的⼀件事。
II生物药剂学分类系统BCS
工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月BP工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免有关其它资料可从下列机构获得：培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室HFD-2105600 渔民巷罗克维尔，MD 20857 电话：301-827-4573网址：/cder/guidance/index.htm美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月BP目录I. 简介 (1)II. 生物药剂学分类系统 (1)A. 溶解度............................................................................. 错误！未定义书签。
B. 渗透性............................................................................. 错误！未定义书签。
C. 溶出度............................................................................. 错误！未定义书签。
III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法.. (2)A. 确定药物成分的溶解性分类 (2)B. 确定药物成分的渗透性分类 (3)1. 人体药代动力学研究 (3)2. 肠道渗透性方法....................................................... 错误！未定义书签。
3. 肠胃道内的不稳定性 (5)C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性 (5)IV. 请求生物豁免的额外注意事项 (6)A. 辅料 (7)B. 前药 (7)C. 例外处理 (7)1.治疗范围狭窄的药物 (7)2.专门适用于口腔的药品 (7)V.BCS的管理应用 (8)A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs） (8)B. 仿制药批准（ANDAs） (8)C. 批准后的变更 (8)VI. 支持生物豁免请求的数据 (8)A.高溶解性的数据支持 (9)B.高渗透性的数据支持 (9)C.快速和相似溶出的数据支持 (9)D.附加说明 (10)附件一 (11)工业指南1基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免I. 简介本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。
bcs哈密顿量
BCS哈密顿量介绍BCS哈密顿量是指描述超导现象的一种量子力学哈密顿量。
它起初由Bardeen、Cooper和Schrieffer三位科学家在1957年提出，因此得名为BCS理论。
BCS理论是对低温下超导现象的成功解释，为超导材料的研究和应用奠定了基础。
超导现象简介超导现象是指某些物质在低温下，电阻突然变为零的现象。
这种现象的发现和解释对于科学界具有重要意义，也为电子技术和能源传输领域带来了巨大的影响。
超导材料具有很高的电导率和零电阻特性，使其在电力输送、磁共振成像等领域得到广泛应用。
BCS理论的基本原理BCS理论的核心思想是超导是由电子之间的配对形成的。
在低温下，电子之间通过库伦相互作用产生吸引力，导致电子形成库珀对。
这些库珀对可以看作是由两个电子组成的复合粒子，其行为符合玻色-爱因斯坦统计。
BCS哈密顿量描述了库珀对的行为。
它的形式如下：H=∑ξkkσc kσ†c kσ+∑V kk′k,k′c k↑†c−k↓†c−k′↓c k′↑其中，H表示哈密顿量，∑kσ表示对所有动量和自旋求和，ξk表示单个电子的能量，c kσ†表示产生一个动量为k、自旋为σ的电子，V kk′表示电子之间的相互作用势能。
BCS哈密顿量的物理意义BCS哈密顿量描述了超导材料中的电子行为。
其中第一项∑ξkkσc kσ†c kσ表示自由电子的能量，第二项∑V kk′k,k′c k↑†c−k↓†c−k′↓c k′↑描述了库珀对的形成。
通过求解BCS哈密顿量的本征值问题，可以得到超导材料的能带结构和能级分布。
这些信息对于理解超导机制、预测材料的超导性能以及设计新型超导材料具有重要意义。
BCS哈密顿量的求解方法求解BCS哈密顿量的本征值问题是一个复杂的数学问题。
一般来说，可以通过平均场近似来简化求解过程。
平均场近似假设库珀对形成的背景场是均匀且不变的，即忽略了库珀对的空间相关性。
在平均场近似下，可以将BCS哈密顿量转化为二次型形式。
人体生物等效性试验豁免指导原则
附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
（三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
预测药物吸收的数学模型
预测药物吸收的数学模型
预测药物吸收的数学模型可以分为以下几种：
1. 生化动力学模型（PK模型）：该模型描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通常采用常微分方程组来建立该模型，可以预测药物在体内的浓度变化。
2. 生物利用度模型（BCS模型）：该模型主要考虑药物的物化性质，如溶解度、渗透性等因素，从而推测药物在体内的吸收效率。
该模型通常基于药物的物化性质和生物可利用度数据来建立。
3. 动力学模型（PD模型）：该模型描述了药物在体内的作用机制和效果。
通常采用非线性方程组来建立该模型，可以预测药物在体内的药效变化。
4. 统计学模型：该模型基于大量药物吸收数据，采用统计学方法处理数据，通过建立数据模型，可以预测药物在体内的吸收行为和效应。
常见的统计学方法包括回归分析、神经网络算法等。
水溶性的重要性
水溶性的重要性
一般来说, 理想药物分子应是具备高活性、低毒性、良好的药代动力学性质等各项优良性质的综合体。
在药物发现的初期阶段, 人们往往会更强调对化合物活性的优化。
在此过程中, 亲脂性结构往往由于与蛋白靶标作用更强从而被引入药物分子,使得化合物的水溶性问题变得突出。
据统计, 根据美国FDA 使用的生物药物分类系统 (BCS), 约有40% 的上市药物和近90%的在研药物属于低溶解度的范畴。
药物水溶性的降低会带来一系列问题, 主要包括以下几个方面: ① 较差的水溶性会降低化合物的暴露量, 影响药效的发挥; ② 低水溶性会影响药物在体内的代谢; ③ 水溶性差的药物为了达到药效往往需要增大给药剂量, 这会造成药物在体内蓄积或产生结晶, 增加了毒副作用的风险; ④ 水溶性差的药物不易制成口服或静脉制剂, 会造成后期研发投入的增加。
所以, 在药物研发的各个时期都应该注重对药物水溶性的关注，夫西地酸极难溶于水。
水溶性有助于药物在机体的转运分布，脂溶性有助于药物穿过各种脂水性的质膜，一个理想的药物既具有一定亲水性，也要有一定脂溶性。
这个是用logP 来表征，如果用logP和生物活性数据拟合一个方程的话，图形象倒扣的钟，钟的顶端就是最适的logP值。
有很多药物设计的书都对这个重要的参数有描述，有logP不能大于5，透皮吸收的logP在1-2；药物要溶解在体液内吧，就要一定的亲水性。
要通过双分子膜吧，就要一定的脂溶性，因此合适的脂水分配系数对药物的吸收是很关键的
夫西地酸LogP：5.66610、夫西地酸钠LogP：4.33140。
BCS和BDDCS的简介和比较
上式表明,吸收分数与An和Do相关。若Do较小或An较大,小肠末端不会有粒子存在,吸收较好。如果D。较大,部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收,当然还与An值的大小有关。从上式可知,随着Do减小,F值增大,但药物并不一定能达到最大吸收,这是因为吸收数An也会限制药物的吸收。
（3）溶出数(Dn)溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数,与多种药物特征参数有关,用下式表示:
式中D为扩散系数,r为初始药物粒子半径,Cs为药物的溶解度,p为药物的密度,Tsi为药物在肠道中的滞留时间,Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。Dn值越小,表示药物溶出越慢。
2.2 BDDCS 的应用
2.2.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响
近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出。BDDCS 系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。
1. 生物药剂学分类系统（BCS）
1.1分类依据
BCS全称Bio-pharmaceutics Classification System，国内译为生物药剂学分类系统，根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。原料药按照BCS分为四类：BCSⅠ类：高溶解性-高渗透性；BCSⅡ类：低溶解性-高渗透性；BCSⅢ类：高溶解性-低渗透性；BCSⅣ类：低溶解性-高渗透性。
bcs分类指导原则
bcs分类指导原则BCS分类指导原则是指通过对主要贸易商品进行分类，并给出统一的税则编号，以便对其进行计量、监管和征税。
这一指导原则对于国际贸易非常重要，并且具有广泛的适用性。
下面将介绍一些关于BCS分类指导原则的详细信息，以帮助读者更好地了解这一原则。
首先，BCS分类指导原则基于国际贸易统计和关税编码系统。
根据该原则，每个商品都被赋予一个独特的分类代码，该代码涵盖了该商品的特征、组成、用途、材料和加工方式等信息。
通过正确地对商品进行分类，国家可以更好地控制进出口货物的数量和价值，同时有助于预测和分析贸易数据。
其次，BCS分类指导原则还强调了对商品进行准确描述的重要性。
在进行分类时，应该清楚地了解商品的各个方面，包括其功能、形状、尺寸、材质、成分和用途等。
只有在充分了解和描述商品的基本属性后，才能准确地分类并遵循相关的税收规定。
此外，BCS分类指导原则还鼓励贸易商和相关行业参与商品分类的工作。
通过与生产商、出口商、进口商和相关领域专家的合作，可以获得更多关于商品的详细信息，从而更准确地分类商品。
这种合作有助于减少分类错误和争议，并为各方提供更好的贸易透明度和合规性。
BCS分类指导原则还强调了对商品进行常规审查和更新的重要性。
随着技术、市场和贸易的不断发展，商品的特征和属性也可能会发生变化。
因此，定期审查并更新商品的分类是非常必要的。
这有助于保持BCS分类指导原则与时俱进，更好地适应不断变化的贸易环境。
最后，BCS分类指导原则要求各国之间进行相互合作和信息共享。
通过分享彼此的分类经验和最佳实践，各国可以互相学习和提高贸易流程的效率和准确性。
这种合作有助于消除贸易壁垒和提高国际贸易的顺畅程度。
总体而言，BCS分类指导原则具有重要的指导意义。
它不仅为国际贸易提供了一套统一的分类标准，也促进了合规性和贸易数据的完整性。
同时，BCS分类指导原则还强调了合作、更新和信息共享的重要性，以确保这一指导原则的有效性和实用性。
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Generic name Maximumstrengthdose valueMaximumstrengthdose unitFormulationRouteMeasuredsolubility(mg/mL)Dosenumber10-Hydroxy-carbamazepineActivemetabolite0.0456-Methoxy-2-naphthyl-aceticacidActive metaboliteAcitretin25mg Capsules OralAdapalene6mg Cream, gel,solutionTopical(skin.membranes)Albendazole200mg Tablets OralAlbendazole sulfoxideActive metaboliteAllopurinol300mg Tablets Oral0.569 2.1 Altretamine50mg Capsules OralAminoglutethimide250mg Tablets OralAmiodaronehydrochloride400mg Tablets Oral0.7 2.3Amphotericin B2mg/mL Solution Injection(i.v.)0.1Amprenavir50mg Capsules Oral0.045Anidulafungin 3.33mg/mL Solution Injection(i.v.)0.05Aprepitant125mg Capsules OralArgatroban1mg/mL Solution Injection (i.v.)Aripiprazole30mg Tablets Oral0.00011200 Armodafinil250mg Tablets OralArtemether50mg Tablets OralAstemizole10mg Tablets OralAtazanavirsulfate300mg Capsules OralAtorvastatincalcium80mg Tablets Oral0.000020415686 Azelastinehydrochloride457μg/mL Solution OphthalmicBevantolol200mg Tablets Oral0.1843 4.3 Bexarotene75mg Capsules OralBezafibrate200mg Capsules OralBicalutamide50mg Tablets Oral0.00540 Bosentan125mg Tablets Oral0.001500Buspirone10mg Tablets Oral0.0214 1.9 Cabergoline0.5mg Tablets OralCalcipotriene; calcipotriol 0.05μg/mL SolutionTopical(skin,membranes)Calcitriol0.5μg Capsules OralCapsaicin179mg Cream Topical0.0612 Carbamazepine300mg Tablets Oral0.256 4.7Carbamazepine 10,11-epoxideActivemetabolite0.1Carvedilol25mg Tablets Oral0.0110 Cefditorenpivoxil200mg Tablets Oral0.0810 Cefpodoximeproxetil200mg Tablets Oral0.3 2.7 Celecoxib200mg Capsules Oral0.005160 Chlorzoxazone500mg Tablets Oral0.258Ciclesonide0.16mg/inhalationSolutionTopical(nasal)0.0002 3.2Cilostazol100mg Tablets Oral0.003133 Cinacalcet90mg Tablets Oral0.1 3.6 Cisapride20mg Tablets Oral0.002730 Citalopram40mg Tablets Oral0.031 5.2Cladribine1mg/mL Solution Injection (i.v.)Clofazimine50mg Capsules Oral0.001200 Clofibrate500mg Capsules OralClopidogrelbisulfate75mg Tablets Oral0.05078 5.9 Clotrimazole10mg Tablets Oral0.00313 Clozapine100mg Tablets Oral0.011834Conivaptan hydrochloride 5mg/ml SolutionInjection(i.v.)0.15Cyclosporine100mg Capsules Oral0.00850 Cyproteroneacetate50mg Tablets Oral0.002195 Danazol200mg Capsules Oral0.0009889 Dapsone100mg Tablets Oral0.22 Darunavir600mg Capsules Oral0.1516 Dasatinib70mg Tablets OralDaunorubicin5mg/mL Solution Injection(i.v.)0.0392Delavirdine200mg Caplets Oral0.00081988 Desloratadine5mg Tablets Oral0.000077260 Diazoxide100mg Capsules Oral0.15 2.7 Dicoumarol100mg Tablets Oral0.128 3.1 Diflunisal500mg Tablets OralDiloxanidefuroate500mg Tablets OralDipyridamole75mg Tablets Oral0.00743 Disulfiram250mg Tablets Oral0.25Docetaxel40mg/mL Solution Injection(i.v.)0.0065Domperidone20mg Tablets Oral0.00613 Donepezil10mg Tablets Oral0.002914 Dronabinol;tetrahydrocannabinol10mg Capsules OralDronedarone400mg Tablets Oral0.5 3.2 Drospirenone3mg Tablets OralDutasteride0.5mg Capsules OralEbastine10mg Tablets OralEfavirenz600mg Capsules Oral0.005480 Entacapone200mg Tablets Oral0.016648 Eplerenone50mg Tablets OralErlotinibhydrochloride163.9mg Tablets Oral0.4 1.6 Estazolam2mg Tablets Oral0.0015 5.3 Ethchlorvynol750mg Capsules OralEtizolam1mg Tablets OralEtodolac600mg Tablets Oral0.01240Etomidate2mg/mL Solution Injection(i.v.)0.045Etoricoxib;arcoxia120mg Tablets Oral0.14 3.4 Etravirine100mg Tablets OralExemestane25mg Tablets OralEzetimibe10mg Tablets OralFebuxostat80mg Tablets Oral0.01325 Felodipine10mg Tablets Oral0.00140 Fenofibrate145mg Capsules Oral0.0008725 Flufenamic acid100mg Tablets Oral0.026515 Flunarizine10mg Tablets Oral0.0165 2.4 Fluphenazinehydrochloride10mg Tablets Oral0.031 1.3 Flurbiprofen100mg Capsules OralFlutamide125mg Capsules Oral0.009553Fluticasone propionate 50μg/inhalationSuspensionTopical(nasal)0.00051 3.9Folic acid5mg Tablets Oral0.001613 Fosamprenavircalcium700mg Capsules Oral0.319 Fosinopril40mg Tablets Oral0.0227.3Fulvestrant50mg/mL Solution Injection(i.m.)0.001200Gefitinib250mg Tablets Oral0.0017588 Gemfibrozil600mg Tablets Oral0.019126 Gliclazide80mg Tablets Oral0.003982 Glimepiride4mg Tablets Oral0.001213 Glipizide10mg Tablets OralGlyburide;glibenclamide6mg Tablets Oral0.0046 Griseofulvin500mg Tablets OralHaloperidol20mg Tablets Oral0.037 2.2 Ibuprofen800mg Capsules Oral0.03884 Idebenone180mg Capsules OralIloperidone12mg Tablets Oral0.03 1.6 Imatinibmesylate400mg Capsules Oral1 1.6 Indinavir sulfate400mg Capsules Oral0.015107 Indobufen200mg Tablets OralIndomethacin50mg Tablets Oral0.002580 Indoramin25mg Tablets OralIrbesartan300mg Tablets Oral0.0815 Isotretinoin; 13-cis-retinoic acid40mg Capsules OralIsradipine5mg Capsules Oral0.008 2.5 Itraconazole100mg Capsules Oral0.000001400000Ixabepilone 1.915mg/mL Solution Injection (i.v.)Ketanserin40mg Tablets Oral0.05 3.2 Ketoconazole200mg Tablets Oral0.0069116 Ketoprofen75mg Capsules Oral0.18 1.7 Lamotrigine200mg Tablets Oral0.17 4.7 Lansoprazole30mg Capsules Oral0.00097124 Lapatinibditosylate250mg Tablets Oral0.0011000 Latanoprost0.5mg/mL Solution Ophthalmic0.05 Leflunomide100mg Tablets Oral0.02317 Lofepramine70mg Tablets OralLopinavir200mgCapsules(with 50 mg ritonavir)OralLoratadine10mg Tablets Oral0.0058 Losartanpotassium100mg Tablets Oral0.0488.3 Lovastatin40mg Tablets Oral0.0004400 Mebendazole100mg Tablets OralMefenamic acid250mg Tablets Oral0.0813 Mefloquine250mg Tablets OralMeloxicam15mg Tablets Oral0.0125Mercaptopurine;6-mercaptopurine50mg Tablets OralMesalamine;mesalazine1200mg Tablets Oral1 4.8 Metaxalone800mg Tablets Oral0.311 Methaqualone500mg Tablets Oral0.3 6.7Miconazole1200mgCream,suppositoryTopical(skin,membranes)0.89 5.4Mizolastine10mg Tablets Oral0.013 3.1 Modafinil200mg Tablets OralMometasone furoate 200μg/activationPowderTopical(aerosol)Montelukastsodium10mg Tablets OralMycophenolateActive metaboliteMycophenolatemofetil500mg Tablets Oral0.04347 Nabumetone750mg Tablets Oral0.015200 Nalidixic acid1000mg Tablets Oral0.05474 Naproxen500mg Tablets Oral0.11517 Nateglinide120mg Tablets Oral0.322 1.5 Nefazodone100mg Tablets OralNelarabine5mg/mL Solution Injection(i.v.)1Nelfinavir625mg Tablets OralNevirapine200mg Tablets Oral0.18 Nifedipine20mg Capsules Oral0.00613 Nifurtimox250mg Tablets OralNilotinib200mg Capsules OralNilvadipine2mg Tablets Oral0.0013 6.2 Nimesulide100mg Tablets Oral0.01429 Nimodipine30mg Capsules Oral0.002548 Nitrazepam10mg Capsules Oral0.0254 1.6 Nitrendipine20mg Capsules Oral0.002236 Norelgestromin6mg Tablets OralNorethindroneacetate5mg Tablets Oral0.0054 Olanzapine40mg Tablets Oral0.0116 Oxaprozin600mg Tablets Oral 1.7 1.4 Oxatomide30mg Tablets Oral0.043 2.8 Oxazepam30mg Tablets Oral0.045 2.7 Oxcarbazepine600mg Tablets Oral0.08528Paclitaxel6mg/mL Solution Injection (i.v.)Paricalcitol4μg Capsules OralPentazocine50mg Tablets Oral0.0449 4.5 Pergolide1mg Tablets OralPerhexiline100mg Tablets Oral0.000066667 Phenacetin500mg Tablets Oral0.73 2.7 Phenytoinsodium300mg Tablets Oral0.0260Pimecrolimus10mg/g CreamTopical(skin, membranes)Pioglitazone45mg Tablets OralPiroxicam20mg Capsules Oral0.007311 Pitavastatin4mg Tablets OralPosaconazole40mg/mL Suspension Oral0.00005 Prasugrel10mg Tablets OralPrazepam30mg Tablets Oral0.00430 Praziquantel600mg Tablets Oral0.46 Prednisone50mg Tablets Oral0.133 1.5 Primidone250mg Tablets Oral0.6 1.7 Probenecid500mg Tablets OralProbucol500mg Tablets OralProgesterone200mg Capsules Oral0.007114 Propafenonehydrochloride300mg Tablets Oral0.09313Propofol10mg/mL Emulsion Injection(i.v.)0.164Propoxyphenenapsylate500mg Tablets Oral0.0196102 Proscillaridin0.5mg Capsules OralPyrantel pamoate180mg Caplet Oral0.5 1.4 Quazepam15mg Tablets OralQuinapril40mg Tablets Oral0.001160 Raloxifene;keoxifene60mg Tablets Oral0.01318 Raltegravirpotassium400mg Tablets OralRanolazine1000mg Tablets OralRepaglinide2mg Tablets OralRifabutin150mg Capsules Oral0.19 3.2 Rifampin300mg Capsules OralRitonavir100mg Capsules OralRofecoxib50mg Tablets Oral0.12Romidepsin5mg/mL Solution Injection (i.v.)Rufinamide400mg Tablets Oral0.05927Salmeterol xinafoate 0.05mg PowderTopical(aerosol)Saquinavirmethanesulfonate500mg Capsules Oral0.0825 Simvastatin80mg Tablets Oral0.0311 Sirolimus2mg Tablets OralSN-38; 7-ethyl-10-hydroxycamptothecinActive metaboliteSorafenibtosylate200mg Tablets OralSpironolactone100mg Tablets Oral0.02218 Sulfamethoxazole800mg Tablets Oral0.3928.2 Sulfasalazine500mg Tablets Oral0.0024833 Sulfinpyrazone200mg Capsules Oral0.03126 Sulindac200mg Tablets Oral0.0028286Sulindac sulfideActivemetabolite0.0028Tacrolimus5mg Capsules Oral0.008 2.5 Tadalafil20mg Tablets OralTegaserodmaleate6mg Tablets OralTelithromycin400mg Tablets Oral0.82 Telmisartan80mg Tablets OralTemozolomide250mg Capsules OralTeniposide10mg/mL Solution Injection(i.v.)0.025Terbinafine250mg Tablets OralTerfenadine60mg Tablets Oral0.00640 Testolactone50mg Tablets Oral0.0277.4 Testosterone40mg Capsules Oral0.0234 6.8 Tetrabenazine25mg Tablets OralThalidomide200mg Capsules Oral0.052515 Thiabendazole500mg Tablets Oral0.0540 Thyroxine;levothyroxine0.3mg Tablets Oral0.000585 2.1Tiagabinehydrochloride16mg Tablets Oral0.03 2.1 Tiaprofenic acid300mg Tablets OralTibolone 2.5mg Tablets OralTipranavir500mg Tablets OralTizanidine6mg Capsules OralTolazamide500mg Tablets Oral0.2787.2 Tolbutamide200mg Tablets Oral0.1097.3 Tolcapone200mg Tablets OralTolfenamic acid200mg Tablets OralTolmetin600mg Tablets Oral0.2211Tolvaptan30mg Tablets Oral0.0005240 Torsemide,torasemide100mg Tablets Oral0.16 1.56 Trandolapril4mg Tablets OralTrazodone300mg Tablets Oral0.26Treprostinil10mg/mL Solution Injection (s.c.)Tretinoin10mg Capsules OralTriamterene100mg Capsules Oral0.02914 Triclabendazole250mg Tablets Oral0.00025000 Trimipraminemaleate100mg Tablets OralUrsodiol;ursodeoxycholicacid500mg Tablets OralValdecoxib;bextra20mg Tablets OralVitamin A(retinol)110mg Tablets Oral0.04410 Vitamin D2(ergocalciferol)1.25mg Capsules OralVoriconazole200mg Tablets Oral0.39 2.1 Warfarin10mg Tablets Oral0.018 2.2 Zafirlukast20mg Tablets OralZaleplon10mg Capsules OralZileuton600mg Tablets Oral0.5 4.8 Ziprasidonehydrochloride80mg Capsules Oral0.00043744%Excreted unchanged in urine MW drugMeasuredLogSmolarMeasuredLogPMeasuredLogD74minVSLgS3–7.5CLogP HBA HBD27254.29−3.75 1.26−3.15 1.21221216.24−0.30−2.29 2.51310326.44 6.4−5.07 6.0731 412.537.88−5.789.15310265.34 2.85−3.54 3.4632 1281.34−3.28 3.463212136.11−2.38−0.55−0.55−1.180.6332 0.5210.28 2.73−3.02 1.6760232.28 1.41−2.350.7732 0645.32−2.967.8 2.54−5.408.9530 3.5924.1−3.97−6.40−3.651712 1505.64−4.10−5.03 3.2963 0.51140.27−4.36−10.68 2.21714 0534.44−5.28 4.652 16508.64−1.80−0.57960.5448.4−6.65 3.2−4.64 5.3141 8273.36−2.820.9421 298.38−3.35 3.0550 0.5458.58 5.7 3.88−5.40 6.09417704.87−7.38 5.9275 1558.66−7.44−6.47 4.4654 2381.91 1.96−2.37 4.01308345.44−3.2733−3.15352 0.01348.49−4.748.1921 40361.83−0.17−3.79 3.742 430.38−4.93−4.32 2.7152 2551.63−5.74−5.38 4.17920.1385.51−4.26 2.63 3.39−3.50 2.1960 3451.62−4.28 4.77420.5412.62−5.58 5.27338416.65−6.35 6.0433 0305.42−3.71−4.49432 0.5236.28−2.97 2.45 2.45−3.32 2.38110.5252.28−3.400.690.69−3.000.2411 1406.49−4.61 4.19−4.30 4.0453 5620.73−3.89−6.88 2.7192 0557.61−3.27−4.790.81022381.38−4.88−4.47 4.3731 0.5169.57−2.83−1.77 2.51210540.7−6.43−6.25 5.2561369.47−5.09−4.87 3.5351 0.1357.42−3.55−3.12 6.3511465.96−5.24 3.39−4.57 3.8162 12324.4−4.02 3.410.74−2.83 3.133018285.690.020.24−2.15−0.91730.2473.41−5.687.48−5.847.741 11242.7 3.6 3.6−1.63 3.0231321.83−3.80−3.83 4.21205344.85−5.06 4.8−5.07 5.2510 0.5326.83−4.44 3.23 2.99−4.37 3.71411498.59−3.55−6.73532 0.11202.64−5.18 2.95 2.92−10.7314.36125 1416.95−5.30−4.83 3.9630337.47−5.57−4.54 3.9321 15248.31−3.090.970.97−2.710.8942 1.2547.68−3.56−5.44 2.8973 0.1488.02−4.70 2.88830.5527.53−4.13 1.83 1.83−3.890.841152.5456.57−5.75−4.80 2.4163 5310.83−6.61−2.423.8321 35230.67−3.19 1.81 1.08−2.00 1.4231 0.5336.3−3.42 2.07 1.86−3.06 3.6642 6250.24.440.76−2.17 4.4321328.15 1.96−4.03 3.09200.1504.64−4.86 3.71−4.21 1.49124 0296.54−3.17 3.88 3.88−4.19 3.88005807.9−5.09−7.05 4.081050425.92−4.85 3.9 3.33−4.31 4.2732 10.6379.5−5.12−4.10 4.6400.5314.47 6.97 3.78−5.917.24210556.77−3.05−4.248.5751 0.1366.5−4.11 2.8420 0.5528.54−6.05 4.9422 2469.67 2.78−5.87 6.9430 0.5315.68−4.80−3.99 4.6721 0.2305.29−4.26−2.73 1.7662 3414.50.85−4.020.29400.3393.45−2.99−5.20 4.34714294.75−5.29−3.73 2.2930 0.05144.6 2.06−2.16 1.5711 0.3342.85−3.82 2.8730 1287.36−4.46 3.81 1.14−2.81 3.43322244.3−3.73 3.05 3.05−3.49 2.6720 0.5358.85−3.41−4.52 2.35400435.29−6.76 5.2262 1296.41−3.95 3.2820 2409.44−5.56 3.9632 3316.38−4.39−3.59 4.451 0.25384.26−5.58 3.86−4.73 5.331 0.1360.84−5.65 4.8−5.47 5.2330 7281.24−4.03 5.25 2.06−3.41 5.5332 0.2404.51−4.39 5.78 4.9−5.69 6.34200.1437.53−4.22 3.48−4.11 4.12412.9244.27 4.160.91−2.763.7521 0.5276.22−4.46 3.35 4.06−3.17 3.34313500.58−5.99−4.82 3.841441.41−5.44−0.52−2.59−2.311260585.62−3.28−0.53 3.04840563.68−4.41 2.32−5.957.45510.1606.79−5.78−8.287.35322446.91−5.42 4.85−4.77 5.671 0.5250.34−4.12 1.33−3.15 3.9431 0.5323.42−4.92 1.36−0.07−2.98 1.0942 0490.63−5.61−5.70 3.9653 4.5445.54 1.91−0.40−4.49 2.57630494.01−5.09 1.41−5.47 4.24530.3352.77 2.18 2.18−3.19 1.9160 1375.87−4.01 4.3 3.16−3.68 3.8531 0.5206.29−3.73 3.970.81−2.31 3.6821 0.5338.45−4.81 3.4251 0.5426.49−4.15−3.87 4.27505493.62−2.69−5.77 4.5372613.81−4.61 2.92−6.21 3.6874 13295.34−0.70−3.20 3.2731 15357.8−5.16 4.270.77−3.93 4.1841 5347.46 3.23 2.29−3.86 2.8422 2.5428.54−3.731−2.82 6.04510.5300.44 6.3 4.23−4.80 6.74210371.4−4.67 4.28 3.67−4.14 3.9251 0.03705.65−8.85 5.66 3.27−8.44 5.99905.6506.71−5.51 3.08630.5395.44−3.90 3.29 2.18−5.10341 3531.44−4.89 4.35 4.05−5.99 3.6460 0.5254.29−3.15 3.12−0.01−2.82 2.7631 10256.1−3.18−0.19−2.75 2.5352 0369.37−5.58 2.36−3.74 2.6411581.07−5.76−7.19 5.9772432.61−3.94−6.14 3.643 1270.21−4.07−2.99 2.3221 4418.97 6.57−6.587.29302.2628.82−7.32 6.1545382.89−4.88 5.2 5.2−5.32 5.0520 12422.92−3.98−2.04 4.15210404.55−6.00 4.26 4.26−4.95 4.0831 295.3 2.83 2.42−4.00 3.0842 1241.29−3.48 5.12−3.36 5.2932 9378.320.72−3.12 3.6732 0.2351.41−4.47 3.020.1−2.15 2.295222152.180.010.39 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