药物成瘾与中脑边缘多巴胺神经系统相关的研究

药物成瘾与中脑边缘多巴胺神经系统相关的研究上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 200025

邓云新范秋维*

：药物成瘾是目前全世界面临的重大课题，现今认为药物成瘾与多巴胺神经系统功能

和结构的适应性改变密切相关。目前一部分研究方向，包括奖赏机制、成瘾过程中的共同多巴

胺通路和多巴胺受体研究。通过这些方面的研究，进一步了解药物成瘾的中枢机制，并希望由

此找到更行之有效的治疗方案。

：药物成瘾；中脑边缘多巴胺系统；奖赏机制；多巴胺受体

药物成瘾是一种慢性、易复发性脑病，核心特征是以强迫性的药物寻求行为的综合征，即

成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制[1、2]。中断给药后产生戒断综合征，最终导致身心健

康损害和社会活动障碍。

研究发现几乎所有存在滥用潜力的化学物质都有一个共同特性，那就是服用后引起前脑伏

膈核区域多巴胺神经元末梢释放多巴胺增加。可见药物成瘾与脑内多巴胺系统的活动性改变密

切相关，而且中脑边缘多巴胺系统（MLDS）是公认的与成瘾有关的最重要的脑区。急性给药

后，成瘾药物一般都能够激活MLDS，这成为成瘾药物的奖赏、强化等共性效应的基础，也是

形成条件信号的关联、诱导渴求或者觅药行为的神经基础［3］。在药物的反复作用下MLDS内

相关核团或神经元突触发生持续的对抗性适应，特别是多巴胺（DA）受体会发生一系列适应性变化，包括受体的数量、活性、受体后途经，以及进一步的基因表达等的改变，这些可认为

药物依赖的神经生物学基础［4］。

1 奖赏效应

在正常生理情况下，动物和人的中枢神经系统具有奖赏机制来加强和激励对机体有益的行

为，以利个体生存和种族繁衍。但这一系统一旦被某些外源性物质反复地异常激活（如药物滥

用），则引起神经系统的慢性适应性改变，将对机体造成严重损害。

奖赏系统存在于中枢神经系统内，该系统主要涉及中脑腹侧被盖区（VTA）、伏膈核（NAc）、杏仁核（Amy）、下丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质（PAG）等脑区，其外延部分包括前额叶皮层（PFC）、海马（Hip）等与情绪、学习和记忆密切相关的脑区。通过颅内

微注射研究表明，参与脑内奖赏过程的脑区并不是想象中那么集中，而是相当离散的。即使是

同一个核团，也可在不同的通路中发挥作用［5］。

而奖赏效应的神经结构主要位于中脑边缘系统，MLDS通路是食物和性活动等天然奖赏和成瘾性药物引起奖赏效应的共同通路。目前观点认为，各种天然的奖赏性刺激都是通过各自的

传入通路，激活MLDS而实现［6］。成瘾性药物可直接或间接兴奋奖赏系统，引起多巴胺快速、

大量释放，从而产生的奖赏效应。

天然奖赏与药物奖赏机制最大的区别，在于前者引起的DA升高是缓起缓降，呈馒头状；而后者，特别是静脉注射成瘾药物的情况下，脑内DA浓度升高速度快，幅度大，呈尖峰状。

其原因至少有二：一食物和性等天然奖赏需经缓慢而多步骤的过程，才能引起DA分泌，与静脉注射毒品引起血浓度急剧升高不可同日而语；二是奖赏效应是否受到负反馈的调制。以VTA和NAc两者的关系为例，VTA中的DA能神经元发出神经纤维投射到NAc，释放DA作用于DA受体，经cAMP激活CREB，促进强啡肽的生成。与此同时NAc神经元发出的神经纤维返回到DA神经元的胞体和突触前末梢，释放强啡肽和GABA抑制其活动，减少DA的释放，从而发挥负反馈抑制作用。正是这两种机制的存在，使天然奖赏作用下脑内DA水平的增高呈馒头状，其产生的快感也不如药物奖赏的欣快感强烈。此外，药物剂量可以在药效耐受后不断增加，使之维持奖赏作用；而生理刺激不仅不能无限增加，且随着生理要求的满足而产生某种耐受［7］，

进一步削弱了奖赏的程度。

2 药物成瘾与MLDS

MLDS是由VTA多巴胺神经元投射到边缘系统有关脑区的通路，VTA主要由多巴胺和GABA能神经元组成，这两种神经元同时发出纤维广泛投射到NAc和PFC等边缘系统，在局部小范围内GABA神经元与DA神经元有突触联系，抑制DA神经元的活动。VTA主要传入纤维有来自PFC、Amy和Hip谷氨酸能神经元投射，同时还接受来自中脑被盖背外侧核胆碱能神经元

投射。VTA区域DA神经元上主要含有代谢型和离子型谷氨酸受体（其中包括NMAD、AMPA受体）和胆碱能受体（包括烟碱和毒蕈碱M5受体），其中M5受体对多巴胺神经元调控释放多

巴胺起了重要作用，参与了中脑奖赏系统的调控［8］。兴奋谷氨酸受体或胆碱能受体均可引起

VTA多巴胺神经元放电增加，继而引起该通路DA释放增加。VTA的主要传出纤维在NAc区域与中等大小棘状神经元（主要是GABA神经元）形成突触联系，分两路投射至中脑黑质网状区

和苍白球。

除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激，现在更多的研究发现MLDS还与成瘾渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因都能诱导产生条件性位置偏爱（CPP）。VTA区域注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因的自身给药行为，而VTA注射谷氨酸受体拮抗剂可阻断吗啡

点燃引起的自身给药行为，这表明中脑VTA区域的阿片受体和谷氨酸受体在成瘾复发中起了

重要的作用［9］。

实验发现注射精神刺激剂引起动物运动活性增加与NAc区域的多巴胺释放增加有关，损毁

VTA至NAc的多巴胺神经投射可引起动物的活动降低，还对苯丙胺等引起动物运动活性增加

反应消失，但是研究表明NAc不是引起行为敏化的起始位点，NAc反复间断性注射苯丙胺并不

产生行为敏化，相反在VTA反复间断性注射苯丙胺却能产生行为敏化反应。且VTA注射多巴胺D1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂等均可阻断苯丙胺敏化反应，与精神刺激剂化学结构完

全不同的阿片类化合物注射到VTA也能引起行为敏化反应，使用纳曲酮可阻断阿片类物质敏

化反应。这些结果提示VTA是行为敏化产生起始的重要位点，所有的成瘾药物在VTA有一个重要的作用靶点参与了行为的敏化过程［10］。

另外在关于药物成瘾的持续性和稳固性的物质基础的研究，目前认为在于神经突触在成瘾

药物作用下产生了新的突触联系，也就是突触的可塑性变化。突触长时程增强（LTP）和突触长时程抑制（LTD）是研究突触的可塑性变化的最重要实验手段。经多种实验研究后发现，化

学结构不同的药物因为它们均有精神依赖潜力都能在VTA产生LTP，但关于LTP在成瘾过程中起的确切作用还不是很清楚，有待进一步研究[10]。但是这给我们提供了一种新思路，可以

考虑在改变LTP的药物方面进一步开发。

3 多巴胺受体

DA能神经元主要分布在纹状体、VTA及黑质（SN）等脑区，形成脑内两个DA

能环路。一个为从黑质到纹状体尾壳核的投射，一个为MLDS。在急性给药的情况下，绝大多数成瘾药

物通过激活MLDS中NAc和大脑皮层（PFC）的DA神经通路，实现药物的奖赏和强化作用。

有证据表明，多种成瘾性药物均通过各种信号转导途径不同程度地增加靶区的DA释放。通过此可见多巴胺受体在成瘾的分子机制中有重要作用。