10药物共晶研究进展
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［ 2］ 1 950 多种， 远远低于其他固体形态的数量 。 ［ 1］
。 其次， 相对 于 溶 剂 化 物 来 说， 目前药学上可
并且由于在固体中溶剂分子 接受的溶剂种类很 少， 容易迁移并且有很 高 的 蒸 气 压， 溶剂化物易于发生 去溶剂化 而 转 化 成 无 定 形 或 结 晶 型 。 共 晶 中 CCF 极少有易挥发或升 华 的 特 性， 发生相分离等物理变 化的情况也就很 少， 晶 体 更 加 稳 定。 共 晶 是 一 种 很 对药物的处方前研究和剂型设 有潜力的固体形态， 计有深远影响 。
Pharmaceutical Cocrystals
Gao Yuan 1 Zu Hui 2 Zhang Jianjun 2
（ 1. School of Traditional Chinese Medicine ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ； 2. School of Pharmacy ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ） Abstract Different solid forms of identical drug may have diverse physicochemical properties ，therapeutic /
（ 表 1） 。
Table 1
API lamivudine lamivudine zidovudine AMG 517 AMG 517 gabapentin piroxicam celecoxib norfloxacin
O H幆 O 、 N H幆 N 和 O H幆 N 。 可 以 形 成 这些氢键的合成元有羧酸 -羧酸 、 羧酸 -吡啶 酰胺
［ 2］ ［ 3］
2
共晶形成原理
共晶 本 质 上 是 一 种 超 分 子 自 组 装 系 统， 是热力
பைடு நூலகம்
， 并且各组分间存在固定的化学
学、 动力学 、 分子识别的平衡结果 。 在分子自组装过 程中， 分子间的相互 作 用 以 及 空 间 效 应 影 响 超 分 子 网络的形成， 而超分 子 网 络 又 直 接 影 响 了 晶 体 的 构 不同分子间的相互作用主要有 成 。 在共晶体系内， π -π 堆积作用 、 范德华力和卤键 。 氢键 、 氢键的键 能 在 4 —120kJ / mol ， 远大于其他几种 作用， 并且具有方向性， 所以氢键是共晶形成中最重 要的作用力 。 目前发现的药物共晶大多是在氢键的 作 用 下 形 成 的。 较 强 的 氢 键 有 N H幆 O 、
［ 11 ］
1
引言
在药 物 处 方 前 研 究 阶 段， 常常需要根据药物的
性质以及目标制剂 的 要 求 来 选 择 药 物 的 固 体 形 态 。 药物固体形态的不同会导致理化性质， 如溶解度 、 溶 出度 、 稳定性 、 引湿 性 等 的 不 同， 进而影响其药效和 药物的不同固体 药理毒理作用 。 在 制 剂 的 研 究 中， 形态具有不同的颗 粒 性 质 及 粉 体 性 质， 如粒子的外 大小 、 孔隙率 、 粉末的流动性， 这些都会影响制剂 观、 产品的制备工艺及质量， 甚至临床疗效， 所以药物固 体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素 。 药 物的固体形态种类主要有多晶型 、 盐、 水合物或溶剂 化物以及共晶 （ cocrystal ） 。 虽 然 共 晶 在 100 多 年 前 就已 发 现， 但 直 到 30 多 年 前 才 有 较 多 报 道
第 22 卷 第 5 期 2010 年 5 月
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
。 共晶是一种 多 组 分 晶 体， 既包含两种中
［ 4］
性固体之间形成的 二 元 共 晶， 也包含中性固体与盐 或溶剂化物形成的多元共晶
表1 药物共晶 Pharmaceutical cocrystals
CCF zidovudine 4-quinolinone 2， 4， 6-triaminopyrimidine benzoic acid trans -cinnamic acid oxalic acid saccharin nicotinamide isonicotinamide ，CHCl3 ratio of API / CCF 1 /1 1 /1 2 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 /1 ref 5 5 5 6 6 7 8 9 10
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
［ 16 ］
共晶的 粉 末 X 射 线 衍 射 峰 与 原 化 合 物 相 比 会 发生显著的位移， 而且通常都有新的强衍射峰出现， 这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完 全消失有明显差异 。 笔者将阿德福韦酯 Ⅰ 晶型与糖 PEG6000 、 HP-β -CD 分别制成共晶 、 精、 固体分散体 、 包合物， 并将产物的粉末 X 射 线 衍 射 图 谱 与 Ⅰ 晶 型 比较， 发现固体分散 体 和 包 合 物 的 特 征 峰 已 完 全 消 失， 而共晶有新的强特征衍射峰出现 。 从微观上说，
盐， 因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制 ， 所以种类多 、 适用范围广的共晶作 如溶剂化物 、 为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注 。 本文介绍了药物共晶的研究进展 ， 包括其形成原理 、 设计思 路、 性质以及制备方法 ， 共晶在药物研究领域有很好的应用前景 。 关键词 共晶 晶体设计 共晶形成原理 文献标识码 ： A 281X （ 2010 ） 05082908 文章编号 ： 1005+ 中图分类号 ： O645. 5 ； O743 . 5 ； TQ469
· 830 ·
化
学
进
展
第 22 卷
5. 4 6
Supercritical fluid technology Outlook
API 与 CCF 形成的超分子是按照一定的规则有序排 列的， 既存在长程 有 序， 也 存 在 短 程 有 序；而 固 体 分 较多地以无定形物存在， 其特征是短 散体与包合物， 程有序而长程无序， 或者长程有序而短程无序 。 与盐类 、 溶剂化物等其他固体形态相比， 共晶在 药物研发中有着更大的优势 。 首先， 对于盐来说， 因 为成盐依赖于离子态的 API 与酸或碱之间的静电引 力作用， 所以成盐仅仅适用于可电离的药物， 而共晶 中 API 和 CCF 之间依赖的是分子间作用力， 共晶是 对于那些不可 中性分子间连接 的 产 物 。 也 就 是 说， 解离的药物， 共晶是 一 种 重 要 的 改 变 固 体 形 态 的 手 段
收稿： 2009 年 7 月，收修改稿： 2009 年 10 月
* 国家 “重大新药创制 ” 004 ） 和 江 苏 省 自 然 科 学 基 金 项 目 科技重 大 专 项 新 制 剂 与 新 释 药 系 统 技 术 平 台 （ No. 2009ZX09310（ No. SBK20080571 ） 资助 Corresponding author e-mail ： amicute@ 163. com
Contents
1 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 4 4. 1 4. 2 Introduction Principle of cocrystal formation Design of cocrystals Interaction-based design Molecular properties-based design Host molecule-based design Properties of cocrystals Melting point Hygroscopicity
，
Cambridge Structural Database （ CSD ） 收 录 的 共 晶 仅 药剂学 上 所 说 的 共 晶， 指的是活性药物成分 （ active pharmaceutical ingredient ，API ） 和 共 晶 形 成 物（ cocrystal former ，CCF ） 在氢键或其他非共价键的 作用下结合而成的晶体， 其中 API 和 CCF 的 纯 态 在 室温下均为固体 计量比
toxicological effects and formulation profiles. Compared to solvates and salts which are limited to small numbers of nontoxic solvents and ionizable drugs ， cocrystals represent the very promising designable solid forms of active pharmaceutical ingredients ，due to their extensive species and wide application scope. In this article ，progress on pharmaceutical cocrystals ， including the formation principles ， cocrystal design ， physicochemical properties and preparation techniques ，is addressed. Cocrystals have great potentials in pharmaceutical sciences. Key words cocrystals ； crystal design ； cocrystal preparation 4. 3 4. 4 4. 5 4. 6 4. 7 4. 8 4. 9 5 5. 1 5. 2 5. 3 Stability Solubility and dissolution Bioavailability Release Mechanical properties Phase diagram Application in separation and purification Preparation of cocrystals Crystallization from solvent Solid state grinding Sonication
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
第5期
高
缘等
药物共晶研究进展
· 831 ·
氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
。 其次， 相对 于 溶 剂 化 物 来 说， 目前药学上可
并且由于在固体中溶剂分子 接受的溶剂种类很 少， 容易迁移并且有很 高 的 蒸 气 压， 溶剂化物易于发生 去溶剂化 而 转 化 成 无 定 形 或 结 晶 型 。 共 晶 中 CCF 极少有易挥发或升 华 的 特 性， 发生相分离等物理变 化的情况也就很 少， 晶 体 更 加 稳 定。 共 晶 是 一 种 很 对药物的处方前研究和剂型设 有潜力的固体形态， 计有深远影响 。
Pharmaceutical Cocrystals
Gao Yuan 1 Zu Hui 2 Zhang Jianjun 2
（ 1. School of Traditional Chinese Medicine ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ； 2. School of Pharmacy ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ） Abstract Different solid forms of identical drug may have diverse physicochemical properties ，therapeutic /
（ 表 1） 。
Table 1
API lamivudine lamivudine zidovudine AMG 517 AMG 517 gabapentin piroxicam celecoxib norfloxacin
O H幆 O 、 N H幆 N 和 O H幆 N 。 可 以 形 成 这些氢键的合成元有羧酸 -羧酸 、 羧酸 -吡啶 酰胺
［ 2］ ［ 3］
2
共晶形成原理
共晶 本 质 上 是 一 种 超 分 子 自 组 装 系 统， 是热力
பைடு நூலகம்
， 并且各组分间存在固定的化学
学、 动力学 、 分子识别的平衡结果 。 在分子自组装过 程中， 分子间的相互 作 用 以 及 空 间 效 应 影 响 超 分 子 网络的形成， 而超分 子 网 络 又 直 接 影 响 了 晶 体 的 构 不同分子间的相互作用主要有 成 。 在共晶体系内， π -π 堆积作用 、 范德华力和卤键 。 氢键 、 氢键的键 能 在 4 —120kJ / mol ， 远大于其他几种 作用， 并且具有方向性， 所以氢键是共晶形成中最重 要的作用力 。 目前发现的药物共晶大多是在氢键的 作 用 下 形 成 的。 较 强 的 氢 键 有 N H幆 O 、
［ 11 ］
1
引言
在药 物 处 方 前 研 究 阶 段， 常常需要根据药物的
性质以及目标制剂 的 要 求 来 选 择 药 物 的 固 体 形 态 。 药物固体形态的不同会导致理化性质， 如溶解度 、 溶 出度 、 稳定性 、 引湿 性 等 的 不 同， 进而影响其药效和 药物的不同固体 药理毒理作用 。 在 制 剂 的 研 究 中， 形态具有不同的颗 粒 性 质 及 粉 体 性 质， 如粒子的外 大小 、 孔隙率 、 粉末的流动性， 这些都会影响制剂 观、 产品的制备工艺及质量， 甚至临床疗效， 所以药物固 体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素 。 药 物的固体形态种类主要有多晶型 、 盐、 水合物或溶剂 化物以及共晶 （ cocrystal ） 。 虽 然 共 晶 在 100 多 年 前 就已 发 现， 但 直 到 30 多 年 前 才 有 较 多 报 道
第 22 卷 第 5 期 2010 年 5 月
化
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PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
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祖
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2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
。 共晶是一种 多 组 分 晶 体， 既包含两种中
［ 4］
性固体之间形成的 二 元 共 晶， 也包含中性固体与盐 或溶剂化物形成的多元共晶
表1 药物共晶 Pharmaceutical cocrystals
CCF zidovudine 4-quinolinone 2， 4， 6-triaminopyrimidine benzoic acid trans -cinnamic acid oxalic acid saccharin nicotinamide isonicotinamide ，CHCl3 ratio of API / CCF 1 /1 1 /1 2 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 /1 ref 5 5 5 6 6 7 8 9 10
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
［ 16 ］
共晶的 粉 末 X 射 线 衍 射 峰 与 原 化 合 物 相 比 会 发生显著的位移， 而且通常都有新的强衍射峰出现， 这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完 全消失有明显差异 。 笔者将阿德福韦酯 Ⅰ 晶型与糖 PEG6000 、 HP-β -CD 分别制成共晶 、 精、 固体分散体 、 包合物， 并将产物的粉末 X 射 线 衍 射 图 谱 与 Ⅰ 晶 型 比较， 发现固体分散 体 和 包 合 物 的 特 征 峰 已 完 全 消 失， 而共晶有新的强特征衍射峰出现 。 从微观上说，
盐， 因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制 ， 所以种类多 、 适用范围广的共晶作 如溶剂化物 、 为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注 。 本文介绍了药物共晶的研究进展 ， 包括其形成原理 、 设计思 路、 性质以及制备方法 ， 共晶在药物研究领域有很好的应用前景 。 关键词 共晶 晶体设计 共晶形成原理 文献标识码 ： A 281X （ 2010 ） 05082908 文章编号 ： 1005+ 中图分类号 ： O645. 5 ； O743 . 5 ； TQ469
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第 22 卷
5. 4 6
Supercritical fluid technology Outlook
API 与 CCF 形成的超分子是按照一定的规则有序排 列的， 既存在长程 有 序， 也 存 在 短 程 有 序；而 固 体 分 较多地以无定形物存在， 其特征是短 散体与包合物， 程有序而长程无序， 或者长程有序而短程无序 。 与盐类 、 溶剂化物等其他固体形态相比， 共晶在 药物研发中有着更大的优势 。 首先， 对于盐来说， 因 为成盐依赖于离子态的 API 与酸或碱之间的静电引 力作用， 所以成盐仅仅适用于可电离的药物， 而共晶 中 API 和 CCF 之间依赖的是分子间作用力， 共晶是 对于那些不可 中性分子间连接 的 产 物 。 也 就 是 说， 解离的药物， 共晶是 一 种 重 要 的 改 变 固 体 形 态 的 手 段
收稿： 2009 年 7 月，收修改稿： 2009 年 10 月
* 国家 “重大新药创制 ” 004 ） 和 江 苏 省 自 然 科 学 基 金 项 目 科技重 大 专 项 新 制 剂 与 新 释 药 系 统 技 术 平 台 （ No. 2009ZX09310（ No. SBK20080571 ） 资助 Corresponding author e-mail ： amicute@ 163. com
Contents
1 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 4 4. 1 4. 2 Introduction Principle of cocrystal formation Design of cocrystals Interaction-based design Molecular properties-based design Host molecule-based design Properties of cocrystals Melting point Hygroscopicity
，
Cambridge Structural Database （ CSD ） 收 录 的 共 晶 仅 药剂学 上 所 说 的 共 晶， 指的是活性药物成分 （ active pharmaceutical ingredient ，API ） 和 共 晶 形 成 物（ cocrystal former ，CCF ） 在氢键或其他非共价键的 作用下结合而成的晶体， 其中 API 和 CCF 的 纯 态 在 室温下均为固体 计量比
toxicological effects and formulation profiles. Compared to solvates and salts which are limited to small numbers of nontoxic solvents and ionizable drugs ， cocrystals represent the very promising designable solid forms of active pharmaceutical ingredients ，due to their extensive species and wide application scope. In this article ，progress on pharmaceutical cocrystals ， including the formation principles ， cocrystal design ， physicochemical properties and preparation techniques ，is addressed. Cocrystals have great potentials in pharmaceutical sciences. Key words cocrystals ； crystal design ； cocrystal preparation 4. 3 4. 4 4. 5 4. 6 4. 7 4. 8 4. 9 5 5. 1 5. 2 5. 3 Stability Solubility and dissolution Bioavailability Release Mechanical properties Phase diagram Application in separation and purification Preparation of cocrystals Crystallization from solvent Solid state grinding Sonication
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
第5期
高
缘等
药物共晶研究进展
· 831 ·
氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响