10药物共晶研究进展
药物共晶技术在2_型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展
药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展赵盼盼，谷君，许峥嵘，左丽娟，任卫东河北北方学院第一附属医院内分泌科，河北张家口 075000摘要：作为2型糖尿病不可或缺的治疗手段，2型糖尿病治疗药物的研发显得尤为重要。
在2型糖尿病治疗药物的开发和应用过程中，诸多药物都存在稳定性不佳、溶解度和生物利用度差以及不良反应多等成药性问题。
共晶技术作为一种绿色且极具潜力的技术手段，在改善药物成药性方面具有独特的优势。
药物共晶技术基于“超分子化学”的理念，通过巧妙的共晶设计，按照一定的化学计量比通过氢键等非共价键的作用，将活性药物成分（API）与相应的共形成物（CCF）形成共晶。
针对药物的各种成药性缺陷，共晶技术通过选择合适的CCF与API共结晶，进而改善药物稳定性、提升药物溶解度和生物利用度、减弱药物的不良反应、实现药物的优化组合和拓展药物开发及临床应用空间。
关键词：药物共晶技术；药物研发；药物稳定性；药物溶解度；药物生物利用度；药物不良反应；2型糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.026中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）24-0107-042型糖尿病作为一种常见的内分泌代谢疾病，其机制错综复杂，主要是由胰岛B细胞功能受损和胰岛素分泌障碍所导致［1］。
人口老龄化和2型糖尿病患病群体的日益年轻化使得2型糖尿病的患病群体逐年壮大。
再加上2型糖尿病的并发症众多且危害性大，对患者的生命健康造成了极大的威胁。
面对如此严峻的社会现状，治疗2型糖尿病药物的研发刻不容缓、至关重要。
基于“超分子化学”的理念，共晶技术在不改变药物分子化学结构的基础上，巧妙地将活性药物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化学计量比通过非共价键的作用结合在同一晶体中，形成更具药用价值的共晶体［2-3］；该技术通过科学、合理的药物共晶设计，可以显著地改善药物的稳定性［4-6］，增加药物的溶解性和渗透性［7-8］，提升药物的生物利用度［9-10］，减弱药物的不良反应［11］，实现药物的优化组合［12-13］，为药物的临床应用提供更加广阔的空间。
姜黄素共晶研究进展
收稿日期:2017-08-17作者简介:程桂林(1982-),女,湖南常德人,博士,工程师,主要从事中药研发工作。
*通讯作者:蒋成君,E-mail:jcj312@ 。
姜黄素共晶研究进展程桂林1,邓彩2,蒋成君2*(1.浙江中医药大学中医药科学院,浙江杭州310053;2.浙江科技学院生物与化学工程学院,浙江杭州310023)摘要:姜黄素是一种天然多酚类化合物,具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等多种药理活性。
然而,姜黄素水溶性差(8.7mg/L )的缺点限制了其临床应用。
姜黄素可以与多种共晶形成物形成共晶,从而改变其理化性质。
本文对姜黄素的共晶制备方法及其熔点、溶解度和稳定性等性质进行了综述,为姜黄素在药物中的应用提供借鉴与参考。
关键词:姜黄素;共晶;溶解度文章编号:1006-4184(2017)12-001圆-06近年来,相对于化学药物,人们更加倾向于采用天然药物来治疗疾病。
姜黄素(curcumin )是从姜科植物Curcuma longa L.中提取的一种天然药物,具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等多种药理活性[1-2],安全性良好。
在世界某些地区已被使用了数百年,尤其是印度和中国。
在印度古老的阿育吠陀医学体系中,姜黄被粉碎成糊状物,用于治疗眼睛感染、包扎伤口、烧伤、蚊虫叮咬以及各种皮肤病。
也以不同的形式治疗牙科疾病、消化不良、肠胃气胀、溃疡等消化系统疾病[3]。
姜黄素的结构如图1所示,在酸性或中性的环境下,姜黄素以β-二酮的形式存在;在碱性环境下,姜黄素主要是以酮-烯醇的形式存在。
图1 a.姜黄素(β-二酮式);b.姜黄素(酮-烯醇式)姜黄素难溶于水,在水中的溶解度仅为8.7mg/L [4],在碱性环境中的水溶性虽有所提高,但稳定性降低。
目前,解决姜黄素的难溶性问题是姜黄素成药的难题。
改善姜黄素的溶解度和生物利用度的方法主要是通过制备新的药物剂型,如微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束纳米粒、环糊精包合物及滴丸[4-6]。
药物晶型定量分析方法的研究进展2500
药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。
单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
固体药物多晶型的研究进展
俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832 年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野［1］。
随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X －射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。
我国对药物多晶型的研究起步较晚，在1900 年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。
自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。
另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。
1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。
不同的晶型常表现出不同的理化性质。
例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等［2 －3］。
多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性; 同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。
对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效［4］。
2、药物晶型的制备方法2.1重结晶法1) 溶剂蒸发法。
溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。
目标药物溶解在不同极性溶剂中( 溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂) ，随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。
由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。
例如，磺胺利尿药吲哚帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型［5］。
2) 降温法。
降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。
在一定的起始温度( 此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构) 下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。
药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。
药物多晶型研究现状及研究进展
药物多晶型研究现状及研究进展发表时间：2017-09-29T16:39:14.457Z 来源：《基层建设》2017年第14期作者：谭海东[导读] 摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
身份证号码：45021119860611xxxx摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物多晶型现象研究进展_周肖寅
化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论 Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。
E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。
药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘 峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘 要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。
通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。
关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。
药物共晶的最新研究进展
1∶ 1
AMG517-丙酰胺
1∶ 1
AMG517-戊酰胺
1∶ 1
3. 5 12. 6 14. 5 6. 3 14. 3 15. 3
1. 3 咖啡因共晶 咖啡因（ CAF） 是一种中枢神经系统兴奋药和平
滑肌松弛剂，常用作镇痛药物的辅助剂。其对湿度 敏感，易和水形成非化学计量的水合物，通常以 2 种 无水晶型（ α 和 β 晶型） 和 1 种非化学计量的水合 晶型存在。为了提高 CAF 的稳定性，Trask 等［15］采 用 2 种方法制备了 CAF 和多种羧酸的共晶（ 7） ： 其 一为混合溶剂法，将一定物质的量比的 CAF 与共晶 试剂（ 1∶ 1或 2∶ 1） 在 55 ℃ 条件下溶解于氯仿和甲醇 的混合溶剂中，然后减压蒸除部分溶剂，直至开始有 固体析出，再缓慢降温析出共晶； 其二为研磨法，将 CAF 和共晶试剂按一定物质的量比混合，研磨，最 终得到共晶。其中，CAF-草酸（ 2 ∶ 1） 共晶 A 在任何 湿度条件 下 都 能 稳 定 存 在，而 不 转 变 为 水 合 晶 型。 Schultheiss 等［16］ 在 用 少 量 溶 剂 辅 助 条 件 下，研 磨
· 综述与专论 ·
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
药物-药物共晶的研究进展
第2期
·829 ·
第一作者：孙晶晶（1997—），女，硕士研究生，sun_jingjing@
基金项目：中央引导地方科技发展专项（19943816G）；河北省重大科技成果转化专项（19042822Z）
引用本文：孙晶晶, 贾丽娜, 林波, 王艳, 龚俊波 . 药物-药物共晶的研究进展[J]. 化工学报, 2021, 72(2): 828-840
关键词： 药物-药物共晶；形成机理；溶解；代谢；设计；预测
中图分类号：TQ 460.1
文献标志码：A
文章编号： 0438-1157 （2021） 02-0828-13
Research advances of drug-drug co-crystals
SUN Jingjing1,2, JIA Lina1,2, LIN Bo1,2, WANG Yan1,2, GONG Junbo1,2
introduced. Finally, the problems of drug-drug co-crystals that need to be solved are summarized, and the future
development direction of drug-drug co-crystals is prospected.
Tianjin 300072, China)
Abstract: Combination drugs show the potential advantages of reducing drug dosage, toxicity, drug resistance and
improving therapeutic effect in clinical treatment. As a new method of combined medicine, drug-drug co-crystals
药物共晶及其设计筛选的研究进展
２ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｅ ｎ ｖ ｎ ｇ Ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ２ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ — ｃ ｒ ｙｓ ｔ ａ ｌ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｉ ｓ ａ ｎ ｅ ｍｅ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｉ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ ｔ ｏ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ｂ ｙ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ￣ｉ ｅ ｓ ｏｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
２ ０ １ ６年 第 ２ ３期 第４ ３卷 总第 ３ ３ ７期
广 东 化 工
、 ］ ｌ ， 、 ｖ 、 ｖ ． ｇ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍ． ｔ ｏ ｍ
药物共 晶及 其设计筛选 的研 究进展
．南京 师范 大学 环 境学 院 ，江 苏 南 京 ２ １ ０ ０ ２ ３ ） （ １ ．武汉 科技 大学 化 学 与 化］ ： 学院 ，湖 北 武 汉 ４ ３ ０ ０ ８ １ ； ２
，李 玮 ，王 志丰 俞丹青 ，盛重义 ，邹佳新 ， 陈雷
［ 摘 要］ 药 物共 晶 是用 来改 善药 物活 性成 份（ Ａ Ｐ Ｉ ） 的理 化性 质 的一 种新 兴技 术 。原 料 药形成 共 晶后 ，可 改善 其 生物 利用 度 、熔 点 、稳 定 性 、 溶 解 度和 溶 出度 ，同时 易于获 得知 识产 权 的保护 ，具有 巨大 的 商业潜 力和广 阔 的应 用前 景 。文 章介绍 了药物共 晶 相关 的研 究进 展 ，包括 其 制备 方 法 ， 表征手 段和 设计 思路 等 ， 旨在 进一 步指 导药 物 共晶 的设 计筛选 ，为设 计新 的药 物共 晶提 供 参考 思路 ［ 关键 词】 药 物共 晶 ：制 备；表 征 ；设计 ［ 中 图分 类￣ － ］ Ｔ Ｑ ［ 文献 标识 码】 Ａ 【 文 章编 ￣］ １ ０ ０ ７ — １ ８ ６ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ２ ３ — ０ ０ ６ １ — ０ ２
共晶药物国内外研究进展
123药物在机体中的生物利用率是由其理化性质与活性成分可起的作用决定的，药物成份是否有效是它是否可以治疗疾病的前提条件，也是医药研究人员关注的重点内容。
药物共晶不但改变了药物形态，还改变了药物的稳定性、溶解度、生物利用率等，选用维生素、食品添加剂等共晶试剂，使药物的活性成份效用更强。
利用溶液结晶法、研磨法等，使共晶试剂与药物中的活性成分相结合从而形成共晶试剂。
共晶药物的开发，为医药学的发展提供动力，为医疗事业的发展奠定一定的基础。
一、药物共晶的优点1.改善稳定性。
药物在环境保存中或机体内只有具有一定的稳定性，才可以有效的发挥其作用，药物的稳定性是其成为治疗疾病的基础指标。
稳定性表现在日常药物的储存中，一般药物的储存环境需要干燥，高温高湿的条件下，大多数药物会发生水解或解离成为水合物的形式，从而丧失或部分丧失其功效，无法达到治疗疾病的效果。
药物共晶形态就很好的解决了这个问题。
药物共晶可以有效的提升药物的稳定性，使药物不会在高温高湿的条件下解离，丧失其药用价值，成为药物制备的新型态。
可以利用XRPD方法，观察其图谱峰值的位移情况，来评估药物的共晶形式是否发生变化，成为判断药物稳定的手法之一，其他的评估手法还包括DSC、TGA等。
2.提升药物溶解度。
药物共晶可以提升药物的溶解度，特别是对于水溶性较差的药物，可以通过共晶的手法，将药物制备成盐、络合物或胶囊的形式，有效的改善了药物在机体内的溶解度，提升了药物的对于机体的作用效果。
一般情况下，药物制成胶囊之后，不但可以掩盖其不良味道，便于服用外，还可以有效的提升药物的稳定性，对于在胃部容易被破坏的药物，还可以有效的延缓其在机体内的释放，使药物在小肠等部位定位释药而吸收。
3.提高生物利用度。
药物进入机体后，被特定部位吸收，从而进入机体的共晶药物国内外研究进展王 洋 天津药业研究院有限公司 【摘 要】共晶药物是一种新型的药物形态，是药物的活性成分与共晶试剂之间相互作用的结果，从而形成共晶体，它所呈现的药物形态更加稳定，增强了药物的稳定性，更加有利于药物在生物体中的利用，成为目前药物产品开发的一种新形势，成为国内外医药领域研究的热点内容。
药物共晶研究进展及应用
Ｐｈａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｌｃ ｃ ｙｓ ａ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｎｄ ａ ｒ ｃ ｕ ｉ ａ ｏ ｒ ｔ ｌｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓａ ｐｐｌｃ ｔｏ ｉａ ｉ ｎ
Ｙ ｎ —Ｕ Ｈｏ ｇＭｉｇｈ ａ ｇ， ｎ， ｈ ｏ ｎｊ ｎ ｅ ｏｂｎ ｉ Ｄｏ ｇＸ ， ｎ ｎ —ｕｎ ＸｕＪ Ｚ ａ －ｅ ａ ｄＲ ｎＧｕ —ｉ ｕ Ｗｅ ｉ
改善药物 的理化性 质 ，比如改善溶解度 、增加稳 定性 、提 高生物利用度 等，是 目前药物研发 的一个 新的热点 。本文主要介绍 了
药物 共 晶 在 药 物 研 发 中 的应 用 及 其 设 计 、 制 备 以及 分 析 方 法 。 关 键 词 ：药 物 共 晶 ；共 晶 制 备 ； 晶 型 分 析 中 图 分 类 号 ：Ｒ １ ９３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｐ ａ ａｅ ｔ ａ Ｉｇｅ ｉｎｓ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｒｄｅ ｔ，ＡＰｓ的物 理化 学 性质 有 ｍ ｃ Ｉ ） 关 ，不 同的 剂 型 、 型 态 都 具 有 不 同 的理 化 性 质 。药 物 合 成 开 发 阶 段 ，研 究 者 通 常 根据 药物 的性 质 及 目 标 药 物 的 要 求 条 件 来 选择 药 物 的 固 体 型态 。 药物 的 固体 型 态 ，对 药 物 的 各种 性 质 ，如溶 解 度 、溶 出速 率 、 稳 定性 、 引湿 性 等 都 有很 大 的影 响 。在 科 学 研
药物 共 晶组 分 中至 少有 一 个 是分 子或 离 子型 的ＡＰ， Ｉ
同时任 意组 分在 室温 下均 为 固体 【。制 备共 晶可 以改 变药 物 的理 化性 质【，而 且 对于 一个 正在 专 利保 护 的 １
究 和 临床 医 学 中 ，确 定和 选 择 药物 的最 佳 固体 型 态 具有 举足 轻 重 的作 用【。药物 固体 有 多种 型态 ，如盐 ”
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PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
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氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
药物多晶型的研究进展
药物多晶型的研究进展刘嘉;郑明【摘要】目的综述药物多晶型的研究进展,强调药物多晶型研究的意义.方法查阅近年来有关药物多晶型制备及检测的文献,进行研究分析.结果通过文献研究,重点阐述了药物多晶型的概念及其研究意义,并就晶型药物的制备和检测方法的进展进行了综述.结论药物的晶型直接关系到药物的药理作用和用药安全,对新药研发具有重要意义.%Objective To summarize the recent progress in the research of pharmaceutical polymorphs,and to emphasize the importance of polymorphic drugs research.Methods The recent literatures about preparation and detection methods of polymorphic drugs were checked out, then research analysis was carried out.Results Through literature research, this article focused on the concept and significance of pharmaceutical polymorphs.Also the preparation and detection methods of polymorphic drugs were reviewed.Conclusion Drug polymorphs directly impact on the pharmacological effects and drug safety.Pharmaceutical polymorph is important for drug development.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2017(032)003【总页数】3页(P394-396)【关键词】药物多晶型;制备;检测方法【作者】刘嘉;郑明【作者单位】江苏建康职业学院药学院,南京 210029;江苏建康职业学院药学院,南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R94多晶型药物的不同晶型在理化性质上存在差异，且在人体内的溶解和吸收也有差别，进而对药物的稳定性、安全性及生物利用度产生影响，最终直接影响药物的临床疗效。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
药物共晶的研究进展
药物共晶的研究进展
王朝;刘文举;申艳敏;石排风
【期刊名称】《河南化工》
【年(卷),期】2022(39)2
【摘要】阐述了药物共晶的合成原理、合成方法、药物共晶的性质,介绍了药物共晶方面的一些新观点,着重介绍了药物共晶的合成方法、熔点、溶解度、生物利用度、稳定性和多晶型等方面的研究情况。
药物共晶作为一类具有良好物理化学性质的新型固体药物,引起了工业界和学术界越来越多的关注。
综述了药物共晶在药物性能方面的改善作用,探究了药物共晶的制备方法和表征技术以及相关的性质。
【总页数】6页(P6-10)
【作者】王朝;刘文举;申艳敏;石排风
【作者单位】河南工业大学化学化工学院
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.药物-药物共晶的研究进展
2.药物共晶表征方法研究进展
3.共晶药物国内外研究进展
4.药物共晶研究进展
5.基于量子化学的药物共晶虚拟筛选方法研究进展
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Pharmaceutical Cocrystals
Gao Yuan 1 Zu Hui 2 Zhang Jianjun 2
（ 1. School of Traditional Chinese Medicine ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ； 2. School of Pharmacy ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ） Abstract Different solid forms of identical drug may have diverse physicochemical properties ，therapeutic /
［ 2］ 1 950 多种， 远远低于其他固体形态的数量 。 ［ 1］
。 其次， 相对 于 溶 剂 化 物 来 说， 目前药学上可
并且由于在固体中溶剂分子 接受的溶剂种类很 少， 容易迁移并且有很 高 的 蒸 气 压， 溶剂化物易于发生 去溶剂化 而 转 化 成 无 定 形 或 结 晶 型 。 共 晶 中 CCF 极少有易挥发或升 华 的 特 性， 发生相分离等物理变 化的情况也就很 少， 晶 体 更 加 稳 定。 共 晶 是 一 种 很 对药物的处方前研究和剂型设 有潜力的固体形态， 计有深远影响 。
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Supercritical fluid technology Outlook
API 与 CCF 形成的超分子是按照一定的规则有序排 列的， 既存在长程 有 序， 也 存 在 短 程 有 序；而 固 体 分 较多地以无定形物存在， 其特征是短 散体与包合物， 程有序而长程无序， 或者长程有序而短程无序 。 与盐类 、 溶剂化物等其他固体形态相比， 共晶在 药物研发中有着更大的优势 。 首先， 对于盐来说， 因 为成盐依赖于离子态的 API 与酸或碱之间的静电引 力作用， 所以成盐仅仅适用于可电离的药物， 而共晶 中 API 和 CCF 之间依赖的是分子间作用力， 共晶是 对于那些不可 中性分子间连接 的 产 物 。 也 就 是 说， 解离的药物， 共晶是 一 种 重 要 的 改 变 固 体 形 态 的 手 段
［ 11 ］
1
引言
在药 物 处 方 前 研 究 阶 段， 常常需要根据药物的
性质以及目标制剂 的 要 求 来 选 择 药 物 的 固 体 形 态 。 药物固体形态的不同会导致理化性质， 如溶解度 、 溶 出度 、 稳定性 、 引湿 性 等 的 不 同， 进而影响其药效和 药物的不同固体 药理毒理作用 。 在 制 剂 的 研 究 中， 形态具有不同的颗 粒 性 质 及 粉 体 性 质， 如粒子的外 大小 、 孔隙率 、 粉末的流动性， 这些都会影响制剂 观、 产品的制备工艺及质量， 甚至临床疗效， 所以药物固 体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素 。 药 物的固体形态种类主要有多晶型 、 盐、 水合物或溶剂 化物以及共晶 （ cocrystal ） 。 虽 然 共 晶 在 100 多 年 前 就已 发 现， 但 直 到 30 多 年 前 才 有 较 多 报 道
［ 16 ］
共晶的 粉 末 X 射 线 衍 射 峰 与 原 化 合 物 相 比 会 发生显著的位移， 而且通常都有新的强衍射峰出现， 这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完 全消失有明显差异 。 笔者将阿德福韦酯 Ⅰ 晶型与糖 PEG6000 、 HP-β -CD 分别制成共晶 、 精、 固体分散体 、 包合物， 并将产物的粉末 X 射 线 衍 射 图 谱 与 Ⅰ 晶 型 比较， 发现固体分散 体 和 包 合 物 的 特 征 峰 已 完 全 消 失， 而共晶有新的强特征衍射峰出现 。 从微观上说，
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
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药物共晶研究进展
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氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
toxicological effects and formulation profiles. Compared to solvates and salts which are limited to small numbers of nontoxic solvents and ionizable drugs ， cocrystals represent the very promising designable solid forms of active pharmaceutical ingredients ，due to their extensive species and wide application scope. In this article ，progress on pharmaceutical cocrystals ， including the formation principles ， cocrystal design ， physicochemical properties and preparation techniques ，is addressed. Cocrystals have great potentials in pharmaceutical sciences. Key words cocrystals ； crystal design ； cocrystal preparation 4. 3 4. 4 4. 5 4. 6 4. 7 4. 8 4. 9 5 5. 1 5. 2 5. 3 Stability Solubility and dissolution Bioavailability Release Mechanical properties Phase diagram Application in separation and purification Preparation of cocrystals Crystallization from solvent Solid state grinding Sonication
（ 表 1） 。
Table 1
API lamivudine lamivudine zidovudine AMG 517 AMG 517 gabapentin piroxicam celecoxib norfloxacin
O H幆 O 、 N H幆 N 和 O H幆 N 。 可 以 形 成 这些氢键的合成元有羧酸 -羧酸 、 羧酸 -吡啶 酰胺
收稿： 2009 年 7 月，收修改稿： 2009 年 10 月
* 国家 “重大新药创制 ” 004 ） 和 江 苏 省 自 然 科 学 基 金 项 目 科技重 大 专 项 新 制 剂 与 新 释 药 系 统 技 术 平 台 （ No. 2009ZX09310（ No. SBK20080571 ） 资助 Corresponding author e-mail ： amicute@ 163. com
Contents
1 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 4 4. 1 4. 2 Introduction Principle of cocrystal formation Design of cocrystals Interaction-based design Molecular properties-based design Host molecule-based design Properties of cocrystals Melting point Hygroscopicity
，
Cambridge Structural Database （ CSD ） 收 录 的 共 晶 仅 药剂学 上 所 说 的 共 晶， 指的是活性药物成分 （ active pharmaceutical ingredient ，API ） 和 共 晶 形 成 物（ cocrystal former ，CCF ） 在氢键或其他非共价键的 作用下结合而成的晶体， 其中 API 和 CCF 的 纯 态 在 室温下均为固体 计量比
盐， 因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制 ， 所以种类多 、 适用范围广的共晶作 如溶剂化物 、 为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注 。 本文介绍了药物共晶的研究进展 ， 包括其形成原理 、 设计思 路、 性质以及制备方法 ， 共晶在药物研究领域有很好的应用前景 。 关键词 共晶 晶体设计 共晶形成原理 文献标识码 ： A 281X （ 2010 ） 05082908 文章编号 ： 1005+ 中图分类号 ： O645. 5 ； O743 . 5 ； TQ469
［ 12 ］
。 共晶是一种 多 组 分 晶 体， 既包含两种中
［ 4］
性固体之间形成的 二 元 共 晶， 也包含中性固体与盐 或溶剂化物形成的多元共晶
表1 药物共晶 Pharmaceutical cocrystals
CCF zidovudine 4-quinolinone 2， 4， 6-triaminopyrimidine benzoic acid trans -cinnamic acid oxalic acid saccharin nicotinamide isonicotinamide ，CHCl3 ratio of API / CCF 1 /1 1 /1 2 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 /1 ref 5 5 5 6 6 7 8 9 10