肿瘤遗传学

恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1～2个较突 出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结 构都相同。
在一种肿瘤内如某种细胞系生长占优势或细胞百 分数占多数，此细胞系称该肿瘤的干系(stemline)，干 系的染色体数目称众数(model number)。干系以外细胞 生长处于劣势的其它核型的细胞系称旁系(sideline) 。
人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的 一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了 大量探索。
染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也 可能是肿瘤发生的表现。
生命科学技术系
23
Medical Genetics
(一)肿瘤染色体数目异常
大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且 在同一肿瘤内数目波动很大，这是因为肿瘤在其发 展过程中核型也在不断的演变。
属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤 ，如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵 巢癌、子宫颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一 级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上，出现 明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制 的肿瘤。
生命科学技术系
18
Medical Genetics
1.乳腺癌 遗传型者多为闭经前型，患者常有良性 乳腺病。患者一级亲属中的发病率为6.7%，而对照 的一般人群女性乳腺癌的发病率为2.3%；如先证者 是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的 发病率为17%。
4.食管癌 食管癌占所有癌瘤的5%以上。食管癌 的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道 在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。
据河南林县普查935名食管癌患者，64.1%有家族 史，这些家族从高发区迁入低发区，甚至在二代、 三代后其食管癌发生率仍高于当地居民；山西阳城 食管癌患者集中在全县8.19%的家族中，其中42% 家族有多例患者。
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
Medications
+
Additional factors
+
Genetic susceptibility ++++
生命科学技术系
5
据卫生部统计中 心近年来的统计资料， 恶性肿瘤已居我国城 市居民主要死因的第 一位，居农村居民死 因的第二位。这些清 楚地表明，恶性肿瘤 对人类的生命健康构 成了严重的威胁。
生命科学技术系
3
Medical Genetics
肿瘤遗传学（oncogenetics，cancer genetics）是遗 传学和肿瘤学之间的边缘学科，着重研究恶性肿瘤 (癌)的发生与遗传和环境间的关系。
传。
生命科学技术系
19
Case 1a
79
Medical Genetics
26
29
Breast cancer
47 35
31
Ovarian cancer
生命科学技术系
20
Case 1b
45
Medical Genetics
42
27
36
Breast cancer
生命科学技术系
21
Medical Genetics
生命科学技术系
25
Medical Genetics
肿瘤染色体数目异常
生命科学技术系
26
Medical Genetics
(二)肿瘤染色体结构异常
人类肿瘤中常见的染色体结构异常有易位、缺失 、重复、环状染色体、染色体断裂、微小体、双 微体和双着丝粒染色体等。
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的 细胞内，就称为标记染色体(marker chromosome)。 标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异 性和非特异性标记染色体两种。
Medical Genetics
医学遗传学
石晓卫 细胞工程教研室 E-mail: xwshi205@126.com
生命科学技术系
Medical Genetics
肿瘤遗传学 Oncogenetics
生Fra Baidu bibliotek科学技术系
2
Medical Genetics
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人 体的所有脏器和组织器官。
特异性标记染色体是指经常出现于同一肿瘤内 的标记染色体，对肿瘤具有代表性，特异性标记染 色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想。
生命科学技术系
27
Medical Genetics
肿瘤染色体结构异常
生命科学技术系
28
Medical Genetics
Structural Aberration
❖Ph chromosome 突出例子是见于慢性粒细胞性白 血病(CML)中费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)，即Ph小体。
食管癌的遗传度为67.4%～71.8%，大大超过60%
，说明遗传因素起重要作用。以上说明在高发区人
群中存在着食管癌遗传易感性的个体，也表明食管
癌属多基因遗传。
生命科学技术系
22
Medical Genetics
三、染色体畸变与肿瘤
由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变， 长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注 意。
生命科学技术系
13
Medical Genetics
视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一
种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤
外， 较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因
定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。
生命科学技术系
14
Medical Genetics
(三)遗传性肿瘤综合征
从细胞水平看，肿瘤是遗传的，即肿瘤细胞的子细胞也是肿 瘤细胞，因此可认为肿瘤是遗传病，但并非一般意义上的由父 母一方或双方遗传而来或由DNA结构改变所致的遗传性疾病。
大多数癌症是体细胞遗传病,其基础是在特定的体细胞内出现 DNA特异性的克隆性改变。从个体水平看，肿瘤则不一定是遗 传的，但肿瘤患者的后代可因其遗传背景而易患多种肿瘤。
Medical Genetics
流行病学、肿瘤病因学等方面的研究表明，肿瘤的 发生与遗传因素密切相关。
如一些突变基因可以导致特殊类型的肿瘤。
一些肿瘤具有明显的种族倾向性，中国人鼻咽癌是 印度人的30倍，比日本人高60倍，而且这种高发病率 并不随中国人移居他国而明显降低，在我国，广东籍 居民发生鼻咽癌又是其它省籍居民的2～3倍，可见遗 传因素也是肿瘤发生的重要因素。
生命科学技术系
24
Medical Genetics
但在恶性肿瘤中，众数可以是46(多为假二倍体 )，也可为其他数目，但众数细胞百分比低，一般 为20～30%。肿瘤染色体数目异常主要有两种类
（1）超二倍体(hyperdiploid)和亚二倍体(hypodiploid)。 （2）染色体成倍地增加的高倍体，通常不是完整的倍 数，故称为高异倍体(hyperaneuploid)。许多实体肿瘤 染色体数或者在二倍体上下，或在3～4倍之间，而癌 性腹水的染色体数目变化更大。
生命科学技术系
9
Medical Genetics
Lynch Cancer Family Syndrome Ⅱ
“Family G”: Italian family
MIM 114400
生命科学技术系
10
Medical Genetics
生命科学技术系
11
Medical Genetics
(二)遗传性肿瘤
❖NF1 gene (nerve growth factor) localized to chromosome 17q11.2
生命科学技术系
17
Medical Genetics
二、多基因遗传的肿瘤
许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌 (familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同 一类型的癌。如结肠癌病人12%～15%有家族史。
12
Medical Genetics
患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼) ，视力消失，发 展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血 液转移而致死。
遗传型者占40%，本病双侧性者均为AD遗传；单侧性 者多数为非遗传性，仅10%～20%为遗传性。少数伴有多 发畸形与智力低下的病例可有第13号染色体长臂缺失。遗 传型发病年龄早约为10～14个月，而散发型平均诊断年龄 为30个月。
遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗 传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现， 一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发 病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜 母细胞瘤(retinoblastoma, Rb)是儿童期最常见的恶性 肿瘤之一。
生命科学技术系
肿瘤的病因是复杂的。大量研究揭示，许多环境 因素(如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物 因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。 但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生 肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患 癌。
生命科学技术系
4
Medical Genetics
Etiologic factors in cancer: relative contributions
生命科学技术系
7
Medical Genetics
一、单基因遗传的肿瘤
单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德 尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征，在临床 上并不多见。
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性肿瘤(hereditary tumors) 3.遗传性肿瘤综合征
生命科学技术系
8
(一)癌家族
Medical Genetics
癌家族(cancer family)是指一个家族有较多成员发 生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早 ，肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤(如腺癌 )发病率高(约20%)。到目前为止癌家族的报道不多 ，仅有十几个癌家族。
Lynch等将上述特点归纳为“癌家族综合征”。 据报道有一个癌家族G，经过从1895年到1976年先后 3人5次长达70多年的调查随访，在842名后代(7个世 代)中一共发现95人患腺癌，其中7个支系发病率达 35%，95名患者中72人有双亲之一患癌，男性和女性 各占47人和48人，接近1∶1。这种腺癌在G家族中的 传递符合常染色体显性遗传。
FPC基因现定位于5q21。 除FPC外，I型神经纤维瘤 (基因定位于17q11.2)、 基底细胞痣等也属于遗传 性肿瘤综合征。
生命科学技术系
16
Medical Genetics
Neurofibromatosis(神经纤维瘤)
NF1 (MIM 162200)
❖Generally includes multiple café -au-lait spots, cutaneous neurofib romas
癌基因的发现进一步证实了癌症和遗传的关系。 •All cancer is genetic. •Some cancer is clearly hereditary.
生命科学技术系
6
Medical Genetics
第一节 肿瘤的遗传基础
许多肿瘤有明显的遗传基础。有的呈单基因遗传(少数)；有的 是多基因遗传，90%以上的肿瘤是环境与遗传因素相互作用的 结果；有的肿瘤与染色体畸变有关；有的构成了遗传综合征的 一部分。
现在已知至少有240多种单基因决定的性状或疾病 具有不同程度易患肿瘤的倾向，因此将这类疾病称 为遗传性癌前疾病(precancerous disease)。
有一些癌前疾病也以显性方式遗传，有转为恶 性肿瘤的倾向，并往往伴有其它一些病变和症状， 称为遗传性肿瘤综合征(genetic cancer syndrome)。 它不同于遗传性肿瘤之处在于肿瘤只是综合征的一 部分，如家族性结肠息肉(familial polyposis coli， FPC) 。
2.肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患 者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般 人群增加4倍，而在吸烟的亲属中增加14倍。
3.胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/4左右
。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高2～4 倍
，有明显家族倾向者占10%，单卵双生较双卵双生
有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗
生命科学技术系
15
Medical Genetics
家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)是一 种AD遗传病，以累及整个结肠的多发性腺样息肉为 特征。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直 肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗， 几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。