新药研发生产技术转移指导原则

新药研发生产技术转移指导原则

1概述

在新药研发过程中，与制药工业密切相关且至关重要的一个问题是，如何把实验室研究开发成果向商业化生产转化，即技术转移。在技术转移过程中，常遇到的问题是商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量，从而造成了人力和财力的巨大浪费。本指导原则阐述了技术转移的一般原则和方法，旨在为帮助研究机构和药品生产企业了解如何实施技术转移，以及技术转移过程中需要注意的问题。

新药生产技术转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。以上内容，在实验室研究开发阶段已经确立，但仅适用于实验室规模产品的生产。对于商业化生产，需要对以上内容进行评估，必要时，有些内容可能需要修改。

应按照质量风险管理的理念，在新药生产技术转移过程全面进行质量风险分析，高质量风险的部分应着重控制。

新药生产技术转移是一个比较大的项目，不是一朝一夕就能完成的，需要涉及多个部门或机构，所需费用也较多。商业化生产能得到与实验室样品同样质量的产品、按时、在预算范围内完成转移，是衡量一个药品技术转移是否成功的标尺。

本指导原则同样适用于药品从一个生产企业向另一个生产企业的转移。

2人员及职责

新药生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面：

➢研究开发部门（转移方）

➢生产部门（接收方）

➢质量部门（接收方）

➢工程部（如适用）（接收方）

2.1项目负责人

项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：

➢代表接收方与生产方签订技术转移合同

➢组成项目组，制定项目计划和预算

➢领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制

➢负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收

➢负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行

➢协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求

➢负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准

2.2研究开发部门

研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。研究开发部门的主要职责包括但不限于：

➢提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据

等等

➢提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；

➢提供技术支持，必要时提供技术培训

➢参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估

➢负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等

2.3质量管理部门

质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职责包括但不限于：

➢负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告

➢负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准；

➢协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告

➢制定稳定性研究方案；

➢评估整个技术转移过程的法规符合性

➢负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档

2.4生产部门

生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于：

➢协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告；

➢负责生产设备的性能确认

➢负责转移过程中的试验批生产

➢负责实施工艺验证；

2.5工程部（如适用）

工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建。

3药品生产技术转移流程

药品生产技术转移流程，可用图1表示。

药品生产技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召开首次会议，明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。

图1：药品生产技术转移流程图

3.1文件转移

文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。附件1给出了文件转移的样稿。

3.2技术评估

技术评估在整个转移过程中起着承上启下的作用。评估主要是根据文件资料，评估药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差异。评估过程也是对药品技术资料的熟悉过程。

评估对象主要为：原辅料、包装材料来源与标准是否适用；设备能力；不同批量、原辅料变化对处方的影响；工艺流程、中间控制项目、检验方法是否适用。应逐一列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。

附件2给出了技术评估样稿。

3.2.1原辅料、包装材料

原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。在许多情况下，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成品质量。举个例子，如果一个原料必须通过湿法制粒加工，则它的溶解性、溶液中的稳定性（物理的和化学的）、可润湿性及其与辅料的相互作用都是它的重要属性，更换生产商时都需进行考察，以确定对最终产品质量的影响。

3.2.2公用系统、设备

研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备。如复方氨基酸注射液的生产，为防止氨基酸降解，要求配制、灌封过程中顶空氧气含量低于0.5%。那么对配制、灌封系统的要求为顶空氧含量小于0.5%；可用水模拟