胰岛素

胰岛素(Insulin) -----糖尿病人的福音
张良程 13812018
目录
• • • • • • • 胰岛素的结构 胰岛素的生理作用 胰岛素的分类 胰岛素的研发史 长期注射胰岛素的副作用及危害 胰岛素的合理应用 中国胰岛素市场
胰岛素的结构
C 肽
赖氨酸
3 1 1 A链 B 链 2 1 3 0 1
斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅
1977-- Rosalyn Yalow
生理学或医学奖
The Nobel Prize
发现胰岛素阶段
1788年 Thomas Canley (英) —— 证实胰腺损伤可导致糖尿病 1869年 Langerhans (德) —— 发现胰腺内具有分泌功能的细胞团 1889-1893年 Von mering 和 Minkowski (德) —— 证实胰腺细胞团产生降血糖物质 1893年 Edouard Laguesse (法) —— 将胰腺细胞团命名为胰岛 1909年 Jean de Meyer (比利时) —— 将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素
得到胰岛素的阶段
Frederick G. Banting (医生) 获1923年 诺贝尔医学奖 J.J.R Macleod (生理学家) 获1923年 诺贝尔生理学奖
Charies H Best (学生助理)
James B Collip (化学家)
1921年 —— 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床
③妊娠糖尿病 ④各种继发性糖尿病
中国胰岛素市场
• 中国胰岛素市场的主要厂商有5家---诺和诺德、礼来、赛 诺非-安万特、通化东宝、甘李，他们占中国主要市场份额 情况分别为76%、11%、8%、3%和1%。
药商 诺和诺 德 礼来 赛诺非安万特 通化东 宝 甘李 速秀霖 长秀霖 胰岛素类似物 诺和锐 30 诺和 锐 诺和平 优泌乐 优泌乐 25 优泌乐50 来得时（甘精胰岛 素） 甘舒霖R 甘舒霖N 甘舒霖30R 甘 舒霖40R 甘舒霖50R 人胰岛素 诺和灵 R 诺和灵 N 诺和灵30R 诺 和灵 50R 优泌林 优泌林70/30 优泌林中效
A1 B1
aspart
30
天门冬氨酸
脯氨酸
wk.baidu.com
来得时
甘精胰岛素
A1 B1
甘氨酸
天门冬氨酸
21
glargin
30 32
精氨酸
地特胰岛素 A1
B1
诺和平
21 30
detemir
肉豆蔻酸 赖氨酸
速、中、长效胰岛素
胰岛素注射方式的改进
一次性注射器
高压无针注射仪
胰岛素笔
胰岛素泵
非注射用胰岛素
• 正在研究中的其它非注射胰岛素给药途径包括: 口腔喷雾 鼻腔给药 直肠栓剂给药 滴眼剂 透皮或口腔粘膜给药 均还在研究阶段
胰岛素六聚体的三维结构图
胰岛素的生理作用
• (1)安排糖分的贮藏和使用 • (2)帮助脂肪的合成和贮存 • (3)帮助蛋白质的合成
胰岛素的分类
• 按来源不同分类
• 1、动物胰岛素 • 2、半合成人胰岛素 • 3、生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）
• 效按药时间长短分类
• 1、超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1-2小时。 • 2、短效(速效)：注射后30分钟起作用，高峰浓度2-4小 时，持续5-8小时。 • 3、中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后2-4小时起效， 高峰浓度6-12小时，持续24-28小时。 • 4、长效(鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后4-6小时起效，高 峰浓度4-20小时，持续24~36小时。 • 5、预混：即将短效与中效预先混合，可一次注射，且起 效快(30分钟)，持续时间长达16-20小时。
• 糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。 • 利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：
20世纪末 —— 人胰岛素类似物研制成功
诺和锐
门冬胰岛素
21
• 基因重组的速效人胰岛素 类似物，具有餐时注射起 效快，灵活方便的特性。
• 超长效人胰岛素类似物,比 常规长效胰岛素作用时间 更长, 主要用于24小时长 期控制基础血糖。 • 长效与速效类似物联合使 用,能很好的模拟正常人的 生理性胰岛素分泌,使糖尿 病患者的血糖水平得到24 小时理想控制。
1979 -1981年 Goeddel 和 Chance
—— 开始用DNA技术生物合成人胰岛素
1981年 —— 基因合成重组人胰岛素系列制剂
改造胰岛素阶段
• 胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意 义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一 定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前20-30分钟 注射胰岛素。
长期注射胰岛素的副作用及危害
• • • • • • • • • 1.皮肤疼痛 2.皮肤感染 3.皮下淤血 4.产生脂肪垫 5.体重增加 6.产生胰岛素抗药性 7.屈光不正 8.产生胰岛素抗体 9.发生胰岛素水肿
胰岛素合理应用
①1型糖尿病 ②2 型糖尿病患者
口服药物无效者 急性或严重慢性并发症者 应激情况(感染、外伤、手术等) 严重疾病（如结核病） 肝肾功能衰竭
空间结构
1971年 Pierre Freychet (美)
—— 确认胰岛素受体
1958年，由中科院上海
生物化学所、有机化 学所和北京大学联合 进行人工合成胰岛素 研究，1965年获得人 工合成牛胰岛素。
牛胰岛素晶体结构模型
合成胰岛素阶段
1979年 Ullrich 和 Itakura —— 阐明了胰岛素质粒的分子序列
了解胰岛素阶段
1955年—— Frederick Sanger (英国) —— 阐明牛胰岛素 的氨基酸排列顺序 获得1958年诺贝尔化学 奖
1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中)
Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德)
—— 人工合成牛胰岛素
1967年 Donald F. Steiner (美) —— 发现胰岛素原 1969年 Dorothy Hodgkin (英) —— 确定胰岛素氨基酸排列的三维
为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献 将班丁（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日
1926年 John J. Abel
—— 得到结晶胰岛素 1935年 Scott and Fiacher
—— 获得高纯度结晶胰岛素
1936年 Hans Christan Hagedorn, et al
精氨酸
二肽连接
1
二肽连接
• • •
胰岛素原＝胰岛素＋C肽 86 氨基酸 9000分子量 胰岛素＝A链＋B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量 唯一降血糖激素 C肽 31氨基酸 3020 分子量
胰岛素的空间结构
• 用X线衍射法测出猪胰岛素 晶体的立体结构为(中国， 1971)：六个胰岛素分子和 两个锌离子的胰岛素六聚体。 • 两个胰岛素分子形成二聚体， 三个二聚体围绕着三重轴形 成对称排列的六聚体。 • 作为胰岛素的储存形式，在 胰岛素制剂注射到人体内也 需要经过由六聚体解离为二 聚体，再分解为单体释放入 血液被利用的过程。
—— 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 1946年 Hans Christan Hagedorn, et al
—— 合成中效胰岛素制剂（NPH）
Hagedorn，是PZI、NPH的主要发 明者，内科医师，博士，丹麦Steno 糖尿病中心创始人，兼任主任26年
• 1951年——锌胰岛素 • 1961年——中性可溶性胰岛素 • 1964年——预混胰岛素 • 1972年——单峰胰岛素 • 1973年——单组分胰岛素 （纯度达到99%）
胰岛素的研发史
自18世纪至今，在诸多研究者不断进取的努 力下，胰岛素的研究经历了五个阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素
与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项
1923-- F.G. Banting 医学奖
J.J.R.Macleod 生理学奖
1958-- Frederick Sanger化学奖