2021年胆管癌的免疫治疗进展(全文)

2021年胆管癌的免疫治疗进展（全文）

胆管癌是恶性程度高、预后差的实体肿瘤，手术切除仍然是主要治疗手段。靶向以及免疫治疗是近年来逐渐受到重视的抗肿瘤手段，尤其是免疫治疗。胆管癌的肿瘤微环境复杂，除了间质和内皮细胞外，还包括大量免疫细胞，天然和适应性免疫系统也发挥作用。本文总结了胆管癌的免疫相关研究以及最新的免疫治疗临床试验。

胆管癌是一种高度异质性的癌症，起源于胆管上皮细胞。胆管癌目前是第二种常见的肝胆原发肿瘤，根据其解剖位置，可分为肝内、肝门周围、远端胆管癌。患者早期通常无症状，且缺乏有效的诊断标志物。当出现症状时，往往处于疾病进展期，手术是唯一有可能治愈的手段。胆管癌的复发风险较高，约60%患者在术后26个月内复发，更为有效的治疗方法还有待进一步研究。

目前免疫治疗已成为许多恶性肿瘤有效的治疗手段，也被用于治疗胆管癌。许多研究已经对胆管癌的免疫微环境进行了探索，以寻找免疫治疗的靶点。一些免疫治疗的临床试验，包括过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂等研究结果令人鼓舞。本文总结了胆管癌的免疫治疗和临床试验相关进展。

一、肿瘤的免疫反应

1、先天性免疫：

先天性免疫系统对肿瘤进行非特异性防御，影响胆管癌的发展。先天性免疫系统包括巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞等。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）具有强大的抗炎、促瘤作用。M2巨噬细胞是TAM中的主要亚型，它在胆管癌组织中的数目越多，患者预后越差。中性粒细胞在胆管癌微环境中的作用尚不清楚。

有研究纳入864例胆管癌患者，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）<3.0的患者中位生存时间显著长于NLR≥3.0的患者（21.6个月比12.0个月）。关于自然杀伤细胞知之甚少。

2、适应性免疫：

适应性免疫系统具有识别和定位新发肿瘤细胞的能力。适应性免疫系统包括树突状细胞、CD4＋辅助性T淋巴细胞、CD8＋细胞毒性T淋巴细胞、B淋巴细胞。树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞，在激活幼稚T细胞和调节初级免疫应答方面起着重要作用。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）存在于许多实体瘤中，CD4＋TIL普遍存在于胆道肿瘤周围，而CD8＋TIL普遍存在于肿瘤组织内。研究证实，胆

管癌微环境中高水平的CD4＋和CD8＋T淋巴细胞与患者更好的预后相关，而侵袭性和转移性肿瘤中TIL的总量明显减少。关于B淋巴细胞的作用仍然未知。

3、免疫逃逸：

一类表达FoxP3的调节性T细胞（Treg）在介导肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，与肿瘤患者的不良预后相关。Treg分泌转化生长因子β和白细胞介素10，发挥免疫负调控作用，抑制自身反应性T细胞的增殖与活化。为了逃避免疫监视，癌细胞经常调控免疫检查点，例如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4，一旦与特定配体（程序性死亡蛋白-1配体即PD-L1和CD152）结合，促进外周T细胞凋亡。PD-L1、PD-1在肿瘤细胞中过表达与侵袭性增加和胆管癌患者的不良预后相关。

二、胆管癌的免疫治疗

1、疫苗：

肿瘤细胞产生的相关抗原可能诱导机体产生免疫应答。从理论上讲，这些是免疫治疗的理想靶点。临床上已经使用单肽疫苗、抗原特异性多肽疫苗或预载抗原的树突状细胞治疗肿瘤。Wilm肿瘤蛋白1（Wilm＇s tumor protein 1，WT1）和粘蛋白1（mucin 1，MUC1）

是胆道肿瘤重要的抗原。WT1突变可见于68%～80%的胆管癌患者，而59%的胆管癌和90%胆囊癌可有MUC1过表达，这些蛋白高表达与患者的不良预后和治疗耐药有关。

单肽疫苗：在一项WT1疫苗与吉西他滨联合治疗的Ⅰ期研究中，16例胆管癌患者耐受性良好，整个研究过程中没有剂量限制性毒性。治疗后2个月的疾病控制率为50%（8/16），中位生存时间为288 d。另一项MUC1疫苗的Ⅰ期临床试验中，9例晚期胰腺或胆管癌患者同样耐受良好，尽管78%（7/9）的患者产生了强烈的MUC1 IgG应答，但7例患者仍出现疾病进展。在接种疫苗后可检测到特异性免疫应答，但治疗效果未能令人满意。

个体化疫苗：一般来说，每例肿瘤患者都有一组独特的基因突变。据此，Noguchi等研发了一种个体化疫苗。个体化疫苗是根据人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-1A类抗原和接种前已存在的机体免疫，在候选肽列表中选择最多4种HLA-1A类匹配肽进行接种。由于这些抗原具有预先存在的免疫特性，可以刺激抗原特异性记忆T细胞快速、强烈的二次免疫反应。Löffler等报道了1例56岁肝内胆管癌患者。

在5年的病程中，经历原发肿瘤、2次局部复发和1次肺转移病灶的手术切除。患者在2次手术切除复发病灶后于2012年9月开始接种

多肽疫苗，2013年3月发现右肺孤立转移病灶，切除的肺转移病灶病理显示大量免疫细胞浸润，疫苗接种至2016年2月，肿瘤无复发。这一显著的临床过程鼓舞了个体化疫苗作为胆管癌的辅助治疗。

树突状细胞疫苗：树突状细胞与肿瘤相关抗原预处理后被引入患者体内。它们可针对特定抗原或肿瘤裂解物产生更强的抗肿瘤反应。Lepisto等用装载MUC1的自体树突状细胞作为胰腺和胆道肿瘤患者的辅助治疗，12例患者中有4例存活4年以上。另一项回顾性研究中，65例晚期胆管癌患者接种树突状细胞加载WT1或MUC1疫苗，患者耐受性良好，无严重并发症，4例患者存活超过20个月。疫苗的效果还有待进一步提升，继续寻找更多的肿瘤靶向抗原是解决问题的关键。

2、过继细胞疗法：

从肿瘤活检或外周血中提取TIL，在体外修饰并扩增到非常大的数量。这些扩增的细胞再重新注入患者体内，迁移至肿瘤并且攻击肿瘤。过继T细胞增加了肿瘤微环境中激活的细胞毒性T淋巴细胞数量，比单独使用疫苗诱导的数量更多。有研究报道了1例用TIL共培养的抗原提呈细胞进行治疗的转移性胆管癌患者，治疗7个月后，转移病灶缩小了30%，疾病稳定了13个月。