自噬与肿瘤
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收 稿 日 期 ：２０１０－０９－１９；修 回 日 期 ：２０１１－０４－０１ 作者单位：７３００５０ 兰州，兰州军 区 总 医 院 全 军 血 液 病 中 心 通 信 作 者 ：白 海 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂａｉｈａｉ９８＠ｔｏｍ．ｃｏｍ 作者 简 介：潘 耀 柱 （１９７２－），男，博 士，主 治 医 师，主 要 从 事血液病基础与临床的研究
· １０８２ ·
ＤＯＩ：１０．３９７１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８５７８．２０１１．０９．０２９
肿 瘤 防 治 研 究 ２０１１ 年 第 ３８ 卷 第 ９ 期
自噬与肿瘤
潘 耀 柱 ，王 璇 综 述 ，白 海 ，王 存 邦 审 校
关 键 词 ：自 噬 ；肿 瘤 发 生 ；肿 瘤 发 展 ；肿 瘤 治 疗 中图分类号：Ｒ７３３．７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００－８５７８（２０１１）０９－１０８２－０４
肿 瘤 防 治 研 究 ２０１１ 年 第 ３８ 卷 第 ９ 期
· １０８３ ·
２ 自 噬 在 肿 瘤 发 展 中 的 作 用 自 噬 抑 制 促 进 了 肿 瘤 发 生 ，那 么 ，活 化 自 噬 是 否
可以治疗肿瘤？在 ＭＣＦ－７细胞系中，基因学手段恢 复 Ｂｅｃｌｉｎ １表达水 平 可 抑 制 肿 瘤 生 长，被 广 泛 用 于 乳腺 癌 治 疗 的 他 莫 西 芬 等 可 诱 发 自 噬。 但 Ａｈｎ 等 对 ［１０］ ６０ 例 胃 癌 和 １０３ 例 结 肠 癌 研 究 发 现：８３％ 胃癌和９５％ 结肠癌有 Ｂｅｃｌｉｎ １ 表达，而正常胃及 结 肠黏膜上皮细胞 Ｂｅｃｌｉｎ １表达反而降低。 他们认为 可能是肿 瘤 新 生 的 Ｂｅｃｌｉｎ １ 获 得 了 更 强 的 自 噬 能 力 。 这 一 结 果 提 示 ：自 噬 功 能 具 有 组 织 特 异 性 ，不 同 组 织 中 ，自 噬 的 功 能 不 同 。
自噬 是 目 前 细 胞 生 物 学 研 究 的 热 点 之 一，自 噬 与肿 瘤 关 系 的 研 究 更 被 广 泛 关 注。１９９９ 年 Ｂｅｔｈ Ｌｅｖｉｎｅ等［１］发现 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基因缺失致乳腺 癌 等 患 病 率 升 高 ，揭 示 了 自 噬 与 肿 瘤 发 生 相 关 ，并 探 寻 诱导自噬 用 以 治 疗 肿 瘤 的 方 法。 但 进 一 步 研 究 发 现，自噬具有两面 性，某 些 情 况 下，诱 导 自 噬 可 以 抑 制 肿 瘤 生 长 ，并 致 自 噬 相 关 性 细 胞 死 亡 ；但 大 多 数 情 况 下 ，肿 瘤 细 胞 可 利 用 自 噬 以 应 对 缺 氧 、营 养 匮 乏 及 清 除 氧 自 由 基、损 伤 的 线 粒 体 等，从 而 保 护 肿 瘤 细胞。
３ 自 噬 与 肿 瘤 治 疗 综上，肿瘤的 不 同 发 展 阶 段、不 同 剌 激 类 型、不
同 剌 激 强 度 、不 同 组 织 细 胞 类 型 等 ，自 噬 的 功 能 也 不 同，一些肿瘤中自噬 也 许 起 着 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 或 诱导死亡作用，而另 一 些 肿 瘤 自 噬 则 可 能 起 保 护 肿 瘤细胞的作用。因 此，调 节 自 噬 用 于 肿 瘤 的 治 疗 需 视具体情况具体分析。
进细胞存活，自噬抑 制 剂 氯 喹 与 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂
联用后可以增加白血病细胞的化疗敏感度。
组蛋 白 脱 乙 酰 基 酶 抑 制 剂 ＨＤＡＣ （Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ：ＳＡＨＡ （ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）是 ＨＤＡＣ 的 一 种，被 证 明 能 有 效 治 疗 血 液 肿 瘤 及 实 体 瘤；ＳＡＨＡ 可 以 通 过 下 调 Ａｋｔ／ｍＴＯＲ 引起的自噬活化，从而致肝癌细胞自噬 性死亡，而用３－ＭＡ 或基因沉默 Ａｔｇ５则可减少ＳＡ－ ＨＡ 毒性作用 。 ［２０］ 此外，ＳＡＨＡ 可 用 于 对 传 统 化 疗 无 效 的 软 骨 肉 瘤 ，通 过 活 化 自 噬 诱 导 细 胞 死 亡 ，显 著 抑制肿瘤细胞生长 。 ［２１］
以上 研 究 提 示：自 噬 对 肿 瘤 发 生 是 有 抑 制 作 用
的，自噬的活性 降 低 可 能 会 导 致 肿 瘤 发 生。 可 能 机 制：自噬缺陷时：（１）泛 素 样 蛋 白 聚 集［７］；（２）变 性 的 功能失调的细胞器如线粒体、过氧化物酶体 聚 集 ； ［８］
（３）ＤＮＡ 损伤增加和基因组不稳定性增加。在代谢 应 激 下 ，自 噬 机 制 的 不 足 导 致 基 因 组 的 不 稳 定 性 ，并
（ＣＭＬ）及其他肿瘤的治 疗。 近 年 来 的 数 据 提 示：伊 马替尼可 能 是 通 过 自 噬 机 制 起 作 用 的 。 ［１７］ 伊 马 替
尼治疗多药耐 药 的 Ｋａｐｏｓｉ肉 瘤 也 能 诱 导 自 噬 并 减 少细胞药物抵抗。 在大鼠 Ｃ６ 化疗抵抗的胶质瘤细 胞，将 伊 马 替 尼 与 安 那 芬 尼 （Ａｎａｆｒａｎｉｌ，抗 肿 瘤 药） 联合应用可以显著 协 同 诱 导 凋 亡 和 自 噬，导 致 细 胞 生长抑制及死亡［１８］；而最新研究表明［１９］：ＣＭＬ 白 血 病干细胞可通过自噬机制在酪氨酸激酶被抑制时促
３．１ 活 化 自 噬 治 疗 肿 瘤 目前临床有些药物被证明可能是通过自噬抑制
肿瘤。三氧化二砷（Ａｓ２Ｏ３）被 广 泛 用 于 急 性 非 淋 巴 细胞白血病 Ｍ３ 的 治 疗，其 细 胞 毒 作 用 被 认 为 是 通 过细胞色素 Ｃ 释放和 Ｃａｓｐａｓｅ活化经典凋亡途径效 应的；近来用 于 治 疗 人 类 Ｔ 淋 巴 细 胞 白 血 病，发 现 其可以诱 导 自 噬 相 关 细 胞 毒 作 用 。 ［１５］ 研 究 表 明［１６］
Ａｓ２Ｏ３ 的抗白血病效应主要是通过自噬的活化诱 导 白血病细胞自噬性 细 胞 死 亡，而 无 论 是 药 理 学 或 基
因学抑制自噬均可阻止 Ａｓ２Ｏ３ 诱导的细胞死亡。 伊马替 尼 （Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作 为 Ｂｃｒ－ａｂｌ酪 氨 酸 激 酶
竞 争 性 抑源自文库制 剂，被 广 泛 用 于 慢 性 粒 细 胞 白 血 病
Ｂｅｃｌｉｎ １蛋白 表 达 下 降，几 乎 检 测 不 到。 稳 定 转 染 Ｂｅｃｌｉｎ １促进了 细 胞 的 自 噬 活 性，从 而 抑 制 ＭＣＦ－７ 细胞株在体外的增殖，并且抑制 ＭＣＦ－７在裸鼠中的 成瘤性，提 示 自 噬 活 性 与 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 有 关。 基因靶向小鼠模型 提 ［２］ 供了进一 步 的 证 据：Ｂｅｃｌｉｎ １ 双等位基因 敲 除 后 可 致 小 鼠 胚 胎 期 死 亡，而 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基因突变小鼠自噬减少，肿 瘤 发 生 率 增 加， 包括 卵 巢 癌、肺 癌、肝 癌、淋 巴 瘤。 Ｈｏｙｅｒ－Ｈａｎｓｅｎ 等 发 ［３］ 现 恢 复 乳 腺 癌 细 胞 ＭＣＦ－７ 中 Ｂｅｃｌｉｎ １ 的 正 常水平，可显著增加 ＥＢ１０８９（维 生 素 Ｄ 的 类 似 物）， 诱导肿瘤细胞的自噬性死亡，而令人惊奇的是 Ｂｅｃ－ ｌｉｎ １完全缺失则肿瘤细胞不能增殖，他们 认 为 Ｂｅｃ－ ｌｉｎ １对控制肿瘤细胞 生 长 有 截 然 相 反 的 两 种 作 用： 一是 Ｂｅｃｌｉｎ １的正 常 表 达 增 加 对 自 噬 的 敏 感 度，二 是 Ｂｅｃｌｉｎ １对肿瘤 细 胞 的 增 殖 是 必 需 的。ＵＶＲＡＧ （Ｂｅｃｌｉｎ １复合体的 组 成 分 子）能 活 化 Ｂｅｃｌｉｎ １ 诱 导 自噬泡形成，在人类结肠癌 中 发 现 ＵＶＲＡＧ 也 存 在 单等位 基 因 缺 失［４］。Ｂｉｆ－１（Ｅｎｄｏｐｈｉｌｉｎ Ｂ１）活 化 Ⅲ 型 ＰＩ３Ｋ 可诱导自噬，在 Ｂｉｆ－１缺失的小 鼠 也 出 现 了 散发的肿瘤 。 ［５］
从酵母到哺乳动物均存在自噬的细胞保护机 制 ，在 正 常 组 织 细 胞 如 此 ，而 在 以 高 能 量 代 谢 为 特 征 的肿瘤中更是如 此。 当 细 胞 发 生 恶 性 转 化 时，内 环 境 的 稳 态 被 破 坏 ，在 肿 瘤 发 生 早 期 ，自 噬 可 能 发 挥 着 抑 制 肿 瘤 作 用 ，但 在 进 展 阶 段 ，肿 瘤 细 胞 持 续 分 裂 增 殖 ，癌 细 胞 利 用 自 噬 机 制 来 对 抗 营 养 缺 乏 和 缺 氧 ，这 在处于实 体 肿 瘤 内 部 血 供 不 良 的 癌 细 胞 中 尤 其 明 显，此时 自 噬 发 挥 的 是 促 进 肿 瘤 细 胞 生 长 存 活 作 用 。 ［１１］ 在肿 瘤 形 成 初 期，肿 瘤 的 血 管 系 统 还 未 建 立，营养需求超过 供 给，甚 至 在 血 管 建 立 后，肿 瘤 局 部仍 处 于 缺 氧 和 低 糖 状 态 。 ［１２］ 在 人 成 纤 维 细 胞 （ＭＥＦ）等及肿瘤细 胞 系 中，１％ 缺 氧 ２４～４８ ｈ 能 够 强烈诱导细胞自噬，野 生 型 细 胞 缺 氧 处 理 后 出 现 大 量 ＬＣ３－Ⅱ荧光颗粒，而 ＨＩＦ－／－ ＭＥＦ 细胞则无 此 反 应 ；当 自 噬 基 因 沉 默 后 ，能 够 增 加 缺 氧 处 理 后 的 细 胞 死亡［１３］；Ｒｏｕｓｃｈｏｐ等［１４］发 现 在 肿 瘤 缺 氧 部 位 较 非 缺氧部位 ＭＡＰ１ＬＣ３－Ⅱ 的 表 达 上 升 了 平 均 ２３５ 倍 （３３～７ ０９６ 倍），细 胞 缺 氧 时 自 噬 相 关 基 因 及 蛋 白 表达均明 显 上 调。Ｂｅｃｌｉｎ １－／－ 或 Ａｔｇ ５－／－ 上 皮 细 胞或肿瘤自噬减少，暴 露 于 代 谢 压 力 下 的 区 域 细 胞 死亡增加；给予 ＰＩ３Ｋ 抑制剂及 ＲＮＡ 干涉自噬基因 亦出现同样 结 果 。 ［９］ 与 正 常 细 胞 相 同，自 噬 的 细 胞 保护机制如清除受损细胞器、氧自由基、损伤 ＤＮＡ、 蛋 白 聚 合 物 等 ，在 肿 瘤 细 胞 同 样 存 在 ，由 于 瘤 细 胞 的 代谢压力通常较大，自 噬 机 能 或 者 说 自 噬 潜 力 （Ｐｏ－ ｔｅｎｔｉａｌ ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｒ ｍａｘｉｍａｌ ａｔｔａｉｎａｂｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）很 可 能 较 正 常 细 胞 功 能 更 强 。
０ 引 言 自噬（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）是 真 核 细 胞 适 应 营 养 或 生 长
因 子 缺 乏 、低 氧 、内 质 网 应 激 等 有 害 刺 激 所 发 生 的 一 种应激反应，在维持 蛋 白 代 谢 平 衡 及 细 胞 内 环 境 稳 定中具有重要意义。与泛素－蛋白酶体介导的短寿 命蛋白降解不同，自 噬 是 溶 酶 体 介 导 的 长 寿 命 蛋 白 或细胞器的降解。从酵母至哺乳细胞都存在自噬机 制，在进化上高 度 保 守。 作 为 真 核 细 胞 的 一 条 主 要 的 代 谢 途 径 ，自 噬 能 在 生 物 能 量 代 谢 应 激 （如 营 养 缺 乏或内质网、线粒体 损 伤）时，通 过 降 解 病 损 或 老 化 的细胞质蛋白或细 胞 器，合 成 胞 内 营 养 物 以 维 持 细 胞进行基本生命活动所必需的能量供应和大分子物 质合成。
自 噬 可 能 与 肿 瘤 发 生 、进 展 、肿 瘤 血 管 形 成 等 均 有 关 系 ，但 在 肿 瘤 形 成 不 同 阶 段 发 挥 的 作 用 也 不 同 。
１ 自 噬 与 肿 瘤 发 生 将自噬分子与肿瘤发生直接联系起来的证据来
自 Ｂｅｔｈ Ｌｅｖｉｎｅ［１］的实验室：他们在人类４０％～７５％ 的散发乳腺 癌、卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 中 观 察 到 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基 因 缺 失；在 人 乳 腺 癌 细 胞 系 ＭＣＦ－７ 中，
诱导 ＤＮＡ 双链 断 裂，变 异 细 胞 的 癌 基 因 活 化 同 时 又导 致 基 因 扩 增，ＤＮＡ 含 量 增 加，通 过 自 噬 的 清 除 作用可减少突变 率，抑 制 癌 变。 而 自 噬 基 因 缺 失 致
自噬 活 性 下 调，ＤＮＡ 损 伤 不 能 有 效 修 复，从 而 导 致 肿瘤的发生 。 ［９］
抑癌 基 因 及 癌 基 因 对 自 噬 调 节 作 用 的 研 究，为
自噬与肿瘤发生 提 供 了 间 接 的 证 据。 抑 癌 基 因 （如
ＰＴＥＮ，ＴＳＣ１／ＴＳＣ２，Ｐ５３，ＤＡＰＫ 等 ）都 可 诱 导 自 噬，而癌基 因 如 （Ａｋｔ，Ｒａｓ，Ｂｃｌ－２）具 有 抑 制 自 噬 作 用 。 ［６］
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肿 瘤 防 治 研 究 ２０１１ 年 第 ３８ 卷 第 ９ 期
自噬与肿瘤
潘 耀 柱 ，王 璇 综 述 ，白 海 ，王 存 邦 审 校
关 键 词 ：自 噬 ；肿 瘤 发 生 ；肿 瘤 发 展 ；肿 瘤 治 疗 中图分类号：Ｒ７３３．７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００－８５７８（２０１１）０９－１０８２－０４
肿 瘤 防 治 研 究 ２０１１ 年 第 ３８ 卷 第 ９ 期
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２ 自 噬 在 肿 瘤 发 展 中 的 作 用 自 噬 抑 制 促 进 了 肿 瘤 发 生 ，那 么 ，活 化 自 噬 是 否
可以治疗肿瘤？在 ＭＣＦ－７细胞系中，基因学手段恢 复 Ｂｅｃｌｉｎ １表达水 平 可 抑 制 肿 瘤 生 长，被 广 泛 用 于 乳腺 癌 治 疗 的 他 莫 西 芬 等 可 诱 发 自 噬。 但 Ａｈｎ 等 对 ［１０］ ６０ 例 胃 癌 和 １０３ 例 结 肠 癌 研 究 发 现：８３％ 胃癌和９５％ 结肠癌有 Ｂｅｃｌｉｎ １ 表达，而正常胃及 结 肠黏膜上皮细胞 Ｂｅｃｌｉｎ １表达反而降低。 他们认为 可能是肿 瘤 新 生 的 Ｂｅｃｌｉｎ １ 获 得 了 更 强 的 自 噬 能 力 。 这 一 结 果 提 示 ：自 噬 功 能 具 有 组 织 特 异 性 ，不 同 组 织 中 ，自 噬 的 功 能 不 同 。
自噬 是 目 前 细 胞 生 物 学 研 究 的 热 点 之 一，自 噬 与肿 瘤 关 系 的 研 究 更 被 广 泛 关 注。１９９９ 年 Ｂｅｔｈ Ｌｅｖｉｎｅ等［１］发现 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基因缺失致乳腺 癌 等 患 病 率 升 高 ，揭 示 了 自 噬 与 肿 瘤 发 生 相 关 ，并 探 寻 诱导自噬 用 以 治 疗 肿 瘤 的 方 法。 但 进 一 步 研 究 发 现，自噬具有两面 性，某 些 情 况 下，诱 导 自 噬 可 以 抑 制 肿 瘤 生 长 ，并 致 自 噬 相 关 性 细 胞 死 亡 ；但 大 多 数 情 况 下 ，肿 瘤 细 胞 可 利 用 自 噬 以 应 对 缺 氧 、营 养 匮 乏 及 清 除 氧 自 由 基、损 伤 的 线 粒 体 等，从 而 保 护 肿 瘤 细胞。
３ 自 噬 与 肿 瘤 治 疗 综上，肿瘤的 不 同 发 展 阶 段、不 同 剌 激 类 型、不
同 剌 激 强 度 、不 同 组 织 细 胞 类 型 等 ，自 噬 的 功 能 也 不 同，一些肿瘤中自噬 也 许 起 着 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 或 诱导死亡作用，而另 一 些 肿 瘤 自 噬 则 可 能 起 保 护 肿 瘤细胞的作用。因 此，调 节 自 噬 用 于 肿 瘤 的 治 疗 需 视具体情况具体分析。
进细胞存活，自噬抑 制 剂 氯 喹 与 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂
联用后可以增加白血病细胞的化疗敏感度。
组蛋 白 脱 乙 酰 基 酶 抑 制 剂 ＨＤＡＣ （Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ：ＳＡＨＡ （ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）是 ＨＤＡＣ 的 一 种，被 证 明 能 有 效 治 疗 血 液 肿 瘤 及 实 体 瘤；ＳＡＨＡ 可 以 通 过 下 调 Ａｋｔ／ｍＴＯＲ 引起的自噬活化，从而致肝癌细胞自噬 性死亡，而用３－ＭＡ 或基因沉默 Ａｔｇ５则可减少ＳＡ－ ＨＡ 毒性作用 。 ［２０］ 此外，ＳＡＨＡ 可 用 于 对 传 统 化 疗 无 效 的 软 骨 肉 瘤 ，通 过 活 化 自 噬 诱 导 细 胞 死 亡 ，显 著 抑制肿瘤细胞生长 。 ［２１］
以上 研 究 提 示：自 噬 对 肿 瘤 发 生 是 有 抑 制 作 用
的，自噬的活性 降 低 可 能 会 导 致 肿 瘤 发 生。 可 能 机 制：自噬缺陷时：（１）泛 素 样 蛋 白 聚 集［７］；（２）变 性 的 功能失调的细胞器如线粒体、过氧化物酶体 聚 集 ； ［８］
（３）ＤＮＡ 损伤增加和基因组不稳定性增加。在代谢 应 激 下 ，自 噬 机 制 的 不 足 导 致 基 因 组 的 不 稳 定 性 ，并
（ＣＭＬ）及其他肿瘤的治 疗。 近 年 来 的 数 据 提 示：伊 马替尼可 能 是 通 过 自 噬 机 制 起 作 用 的 。 ［１７］ 伊 马 替
尼治疗多药耐 药 的 Ｋａｐｏｓｉ肉 瘤 也 能 诱 导 自 噬 并 减 少细胞药物抵抗。 在大鼠 Ｃ６ 化疗抵抗的胶质瘤细 胞，将 伊 马 替 尼 与 安 那 芬 尼 （Ａｎａｆｒａｎｉｌ，抗 肿 瘤 药） 联合应用可以显著 协 同 诱 导 凋 亡 和 自 噬，导 致 细 胞 生长抑制及死亡［１８］；而最新研究表明［１９］：ＣＭＬ 白 血 病干细胞可通过自噬机制在酪氨酸激酶被抑制时促
３．１ 活 化 自 噬 治 疗 肿 瘤 目前临床有些药物被证明可能是通过自噬抑制
肿瘤。三氧化二砷（Ａｓ２Ｏ３）被 广 泛 用 于 急 性 非 淋 巴 细胞白血病 Ｍ３ 的 治 疗，其 细 胞 毒 作 用 被 认 为 是 通 过细胞色素 Ｃ 释放和 Ｃａｓｐａｓｅ活化经典凋亡途径效 应的；近来用 于 治 疗 人 类 Ｔ 淋 巴 细 胞 白 血 病，发 现 其可以诱 导 自 噬 相 关 细 胞 毒 作 用 。 ［１５］ 研 究 表 明［１６］
Ａｓ２Ｏ３ 的抗白血病效应主要是通过自噬的活化诱 导 白血病细胞自噬性 细 胞 死 亡，而 无 论 是 药 理 学 或 基
因学抑制自噬均可阻止 Ａｓ２Ｏ３ 诱导的细胞死亡。 伊马替 尼 （Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作 为 Ｂｃｒ－ａｂｌ酪 氨 酸 激 酶
竞 争 性 抑源自文库制 剂，被 广 泛 用 于 慢 性 粒 细 胞 白 血 病
Ｂｅｃｌｉｎ １蛋白 表 达 下 降，几 乎 检 测 不 到。 稳 定 转 染 Ｂｅｃｌｉｎ １促进了 细 胞 的 自 噬 活 性，从 而 抑 制 ＭＣＦ－７ 细胞株在体外的增殖，并且抑制 ＭＣＦ－７在裸鼠中的 成瘤性，提 示 自 噬 活 性 与 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 有 关。 基因靶向小鼠模型 提 ［２］ 供了进一 步 的 证 据：Ｂｅｃｌｉｎ １ 双等位基因 敲 除 后 可 致 小 鼠 胚 胎 期 死 亡，而 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基因突变小鼠自噬减少，肿 瘤 发 生 率 增 加， 包括 卵 巢 癌、肺 癌、肝 癌、淋 巴 瘤。 Ｈｏｙｅｒ－Ｈａｎｓｅｎ 等 发 ［３］ 现 恢 复 乳 腺 癌 细 胞 ＭＣＦ－７ 中 Ｂｅｃｌｉｎ １ 的 正 常水平，可显著增加 ＥＢ１０８９（维 生 素 Ｄ 的 类 似 物）， 诱导肿瘤细胞的自噬性死亡，而令人惊奇的是 Ｂｅｃ－ ｌｉｎ １完全缺失则肿瘤细胞不能增殖，他们 认 为 Ｂｅｃ－ ｌｉｎ １对控制肿瘤细胞 生 长 有 截 然 相 反 的 两 种 作 用： 一是 Ｂｅｃｌｉｎ １的正 常 表 达 增 加 对 自 噬 的 敏 感 度，二 是 Ｂｅｃｌｉｎ １对肿瘤 细 胞 的 增 殖 是 必 需 的。ＵＶＲＡＧ （Ｂｅｃｌｉｎ １复合体的 组 成 分 子）能 活 化 Ｂｅｃｌｉｎ １ 诱 导 自噬泡形成，在人类结肠癌 中 发 现 ＵＶＲＡＧ 也 存 在 单等位 基 因 缺 失［４］。Ｂｉｆ－１（Ｅｎｄｏｐｈｉｌｉｎ Ｂ１）活 化 Ⅲ 型 ＰＩ３Ｋ 可诱导自噬，在 Ｂｉｆ－１缺失的小 鼠 也 出 现 了 散发的肿瘤 。 ［５］
从酵母到哺乳动物均存在自噬的细胞保护机 制 ，在 正 常 组 织 细 胞 如 此 ，而 在 以 高 能 量 代 谢 为 特 征 的肿瘤中更是如 此。 当 细 胞 发 生 恶 性 转 化 时，内 环 境 的 稳 态 被 破 坏 ，在 肿 瘤 发 生 早 期 ，自 噬 可 能 发 挥 着 抑 制 肿 瘤 作 用 ，但 在 进 展 阶 段 ，肿 瘤 细 胞 持 续 分 裂 增 殖 ，癌 细 胞 利 用 自 噬 机 制 来 对 抗 营 养 缺 乏 和 缺 氧 ，这 在处于实 体 肿 瘤 内 部 血 供 不 良 的 癌 细 胞 中 尤 其 明 显，此时 自 噬 发 挥 的 是 促 进 肿 瘤 细 胞 生 长 存 活 作 用 。 ［１１］ 在肿 瘤 形 成 初 期，肿 瘤 的 血 管 系 统 还 未 建 立，营养需求超过 供 给，甚 至 在 血 管 建 立 后，肿 瘤 局 部仍 处 于 缺 氧 和 低 糖 状 态 。 ［１２］ 在 人 成 纤 维 细 胞 （ＭＥＦ）等及肿瘤细 胞 系 中，１％ 缺 氧 ２４～４８ ｈ 能 够 强烈诱导细胞自噬，野 生 型 细 胞 缺 氧 处 理 后 出 现 大 量 ＬＣ３－Ⅱ荧光颗粒，而 ＨＩＦ－／－ ＭＥＦ 细胞则无 此 反 应 ；当 自 噬 基 因 沉 默 后 ，能 够 增 加 缺 氧 处 理 后 的 细 胞 死亡［１３］；Ｒｏｕｓｃｈｏｐ等［１４］发 现 在 肿 瘤 缺 氧 部 位 较 非 缺氧部位 ＭＡＰ１ＬＣ３－Ⅱ 的 表 达 上 升 了 平 均 ２３５ 倍 （３３～７ ０９６ 倍），细 胞 缺 氧 时 自 噬 相 关 基 因 及 蛋 白 表达均明 显 上 调。Ｂｅｃｌｉｎ １－／－ 或 Ａｔｇ ５－／－ 上 皮 细 胞或肿瘤自噬减少，暴 露 于 代 谢 压 力 下 的 区 域 细 胞 死亡增加；给予 ＰＩ３Ｋ 抑制剂及 ＲＮＡ 干涉自噬基因 亦出现同样 结 果 。 ［９］ 与 正 常 细 胞 相 同，自 噬 的 细 胞 保护机制如清除受损细胞器、氧自由基、损伤 ＤＮＡ、 蛋 白 聚 合 物 等 ，在 肿 瘤 细 胞 同 样 存 在 ，由 于 瘤 细 胞 的 代谢压力通常较大，自 噬 机 能 或 者 说 自 噬 潜 力 （Ｐｏ－ ｔｅｎｔｉａｌ ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｒ ｍａｘｉｍａｌ ａｔｔａｉｎａｂｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）很 可 能 较 正 常 细 胞 功 能 更 强 。
０ 引 言 自噬（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）是 真 核 细 胞 适 应 营 养 或 生 长
因 子 缺 乏 、低 氧 、内 质 网 应 激 等 有 害 刺 激 所 发 生 的 一 种应激反应，在维持 蛋 白 代 谢 平 衡 及 细 胞 内 环 境 稳 定中具有重要意义。与泛素－蛋白酶体介导的短寿 命蛋白降解不同，自 噬 是 溶 酶 体 介 导 的 长 寿 命 蛋 白 或细胞器的降解。从酵母至哺乳细胞都存在自噬机 制，在进化上高 度 保 守。 作 为 真 核 细 胞 的 一 条 主 要 的 代 谢 途 径 ，自 噬 能 在 生 物 能 量 代 谢 应 激 （如 营 养 缺 乏或内质网、线粒体 损 伤）时，通 过 降 解 病 损 或 老 化 的细胞质蛋白或细 胞 器，合 成 胞 内 营 养 物 以 维 持 细 胞进行基本生命活动所必需的能量供应和大分子物 质合成。
自 噬 可 能 与 肿 瘤 发 生 、进 展 、肿 瘤 血 管 形 成 等 均 有 关 系 ，但 在 肿 瘤 形 成 不 同 阶 段 发 挥 的 作 用 也 不 同 。
１ 自 噬 与 肿 瘤 发 生 将自噬分子与肿瘤发生直接联系起来的证据来
自 Ｂｅｔｈ Ｌｅｖｉｎｅ［１］的实验室：他们在人类４０％～７５％ 的散发乳腺 癌、卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 中 观 察 到 Ｂｅｃｌｉｎ １单等位基 因 缺 失；在 人 乳 腺 癌 细 胞 系 ＭＣＦ－７ 中，
诱导 ＤＮＡ 双链 断 裂，变 异 细 胞 的 癌 基 因 活 化 同 时 又导 致 基 因 扩 增，ＤＮＡ 含 量 增 加，通 过 自 噬 的 清 除 作用可减少突变 率，抑 制 癌 变。 而 自 噬 基 因 缺 失 致
自噬 活 性 下 调，ＤＮＡ 损 伤 不 能 有 效 修 复，从 而 导 致 肿瘤的发生 。 ［９］
抑癌 基 因 及 癌 基 因 对 自 噬 调 节 作 用 的 研 究，为
自噬与肿瘤发生 提 供 了 间 接 的 证 据。 抑 癌 基 因 （如
ＰＴＥＮ，ＴＳＣ１／ＴＳＣ２，Ｐ５３，ＤＡＰＫ 等 ）都 可 诱 导 自 噬，而癌基 因 如 （Ａｋｔ，Ｒａｓ，Ｂｃｌ－２）具 有 抑 制 自 噬 作 用 。 ［６］