药物对肝脏的毒性作用
3药物对肝脏的毒性作用oje
肝脏容易受到药物损伤的主要原因
1．对药物具有强大的代谢能力 ，但是代谢并 不总是解毒，还可能使肝脏成为毒作用靶。
2．肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，相 对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。
3．肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易 感因素。
高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细 胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害
肝脏的超微结构
1.肝小叶 2.肝门管区 3.肝内血液循环
(一)肝小叶：肝的基本结构单位
肝小叶模式图
猪肝
肝小叶
人肝
中央静脉
1.长轴中央 2.肝血窦相通 3.汇合成为小叶 下静脉
肝板（肝索）
1.肝细胞组成的板状 结构
2.放射状排列 3.有分支，放射成网状
“ 迷宫式结构”
肝细胞
形态：体积大，多边形，细胞核圆，一到两 个核，核仁明显，再生能力强，细胞器丰富
升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤
对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤
二、药物性肝损伤的防治-预防
1．保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化 2．要注意询问患者的药物过敏史 3．凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害可
➢ 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
➢ 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
脂肪变性
（三）胆汁淤积（cholestasis） 1.概念：胆汁形成减少或特殊成分出现在
胆汁中造成分泌障碍。 2.生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩
的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。 3.原因：细胆管系统完整性受损；胆汁形成与 分泌障碍（如肝脏受损可继发胆汁淤积）
抗病毒药物的肝毒性_孙丽娜
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ．２０１２，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．５
·热点论坛·
抗病毒药物的肝毒性
孙丽娜 张欣欣
自从高效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 （ＨＡＡＲＴ）用 于 治 疗 艾 滋 病 以来，大大降低了艾滋病机会性感染的发病率 和 艾 滋 病 的 死 亡 率，已成为全世界控 制 艾 滋 病 公 认 的 有 效 方 法。 但 是，任 一 抗 逆转录 病 毒 药 物 都 具 有 短 期 或 长 期 的 肝 损 伤 ，尤 其 在 伴 有 ＨＢＶ 和 ＨＣＶ 感 染 的 患 者 中，有 可 能 增 加 慢 性 ＨＢＶ 和／或 ＨＣＶ 导 致 的 潜 在 肝 损 伤 。 ［１－３］ 将 来 ，更 多 高 效 抗 ＨＩＶ 或 ＨＢＶ 和 ＨＣＶ 的抗病毒药物有待批 准 使 用，但 这 些 药 物 长 期 使 用 可 能 出 现 相 互 作 用 ，从 而 进 一 步 增 加 肝 损 伤 的 风 险 。 ［３－５］
抗病毒药物 的 肝 损 伤 与 药 物 中 的 成 分 紧 密 相 关 ，如 用 于 ＨＩＶ 感染者的有三类药物：核苷类逆转录酶抑制剂（ＮＲＴＩ）、非 核苷类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 （ＮＮＲＴＩ）、以 及 用 来 联 合 治 疗 ＨＩＶ 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 （ＰＩ）。
一 、抗 病 毒 药 物 肝 损 伤 的 发 病 机 制 （一）线粒体毒性 核 苷 类 药 物 整 合 入 病 毒 核 酸 内 终 止 核 酸链的延伸，从而 抑 制 病 毒 复 制。ＮＲＴＩｓ是 药 物 前 体，在 抑 制 ＨＩＶ 逆转录酶之 前，它 们 必 须 通 过 三 个 磷 酸 化 步 骤 才 能 在 细 胞内 被 激 活。 三 磷 酸 ＮＲＴＩｓ也 抑 制 人 类 γ－多 聚 酶，该 酶 与 线 粒 体 ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）的 复 制 相 关 。 ［６－７］ 所 以 ，ＮＲＴＩｓ抑 制 γ－多 聚酶导致了 ｍｔＤＮＡ 的减少。 在体外，ＮＲＴＩｓ减 少 了 ｍｔＤＮＡ 的 量，在 剂 量 依 赖 情 况 下 改变了线粒体形态，而 且 比 细 胞 色 素 氧 化 酶 Ⅱ 表 达 减 少，细 胞 生长减 少，乳 酸 盐 升 高 和 细 胞 内 液 增 加 先 发 生 或 者 同 时 发 生［８］。线粒体毒 性 是 由 核 苷 类 药 物 进 入 细 胞 的 浓 度 决 定 的 。 高 ＮＲＴＩ浓度 比 低 浓 度 导 致 了 更 显 著 的 ｍｔＤＮＡ 下 降。 线 粒 体毒性需要长时间的药物暴 露，因 为 只 有 ｍｔＤＮＡ 减 少 到 某 个 阈值时，才会观察到 线 粒 体 代 谢 的 改 变。 另 一 方 面，尽 管 ＮＲ－ ＴＩ浓 度 不 高 ，但 长 时 间 的 药 物 暴 露 仍 可 导 致 线 粒 体 毒 性 。 ＮＲＴＩ相 关 的 线 粒 体 性 肝 损 伤 常 与 一 系 列 其 它 并 发 症 有 关。典型的并发症是血清乳酸盐的升高，但这 种 无 症 状 高 乳 酸 盐血症的意义尚不清楚。当高乳酸盐血症出现症状时也缺乏 特异性，如恶心，右上腹压痛或者肌痛等。 另 外 线 粒 体 肌 病、对 称性的末端感觉神经 障 碍、胰 腺 炎、脂 肪 萎 缩 等 并 发 症 也 屡 有 报道。 （二）超敏反应 一 些 药 物 在 治 疗 开 始 后 的 六 星 期 内 就 迅 速导致肝脏损伤［９］，并且 还 可 能 同 时 出 现 其 它 临 床 症 状 ，比 如 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，后者说明了这 种 肝 脏 损 伤 是 由 于超敏反应介导的急性免疫反应所产生。免疫介导的药物副 作用是一种较 少 见 的 特 殊 类 型 ，不 可 预 知 并 且 与 给 药 剂 量 无
药物对肝脏功能的影响及安全性评估
药物对肝脏功能的影响及安全性评估药物的使用是人们维护健康和治疗疾病常用的方法之一。
然而，我们也需要认识到药物对肝脏功能的影响，并评估其安全性。
本文将就药物对肝脏的影响进行探讨，并介绍相关安全性评估方法。
一、药物对肝脏功能的影响药物与肝脏的相互作用是研究药物安全性的重要方面。
不同的药物可能会对肝脏功能产生不同的影响，包括以下几个方面：1. 药物代谢酶的影响：肝脏是身体中重要的药物代谢器官，许多药物在肝脏中会经历代谢转化。
某些药物可抑制或诱导肝脏中特定的药物代谢酶，从而影响其他药物的代谢过程。
这可能导致药物的积累或过快代谢，引起药物治疗效果不理想或药物毒性副作用的发生。
2. 肝毒性：一些药物具有潜在的肝毒性，即药物使用过程中可能对肝脏造成损害。
肝毒性可以表现为肝酶水平升高、肝功能异常、肝细胞损伤等。
一些非甾体抗炎药、抗结核药物等即具有一定的肝毒性。
3. 药物与肝病的相互作用：药物的使用可能会与患有肝病的个体产生相互作用，影响疾病的进展，或增加肝病的风险。
例如，肝炎患者在药物使用上需要更加慎重，以免对肝脏产生进一步伤害。
以上只是药物对肝脏功能的一些常见影响，具体影响因药物种类、剂量、疗程长短、患者个体差异等因素而异。
二、药物安全性评估方法为了评估药物对肝脏功能的影响以及其安全性，研究者们采取了多种评估方法，以确保患者用药的安全性。
以下是常用的安全性评估方法：1. 临床试验：临床试验是评估药物安全性的重要手段之一。
研究者通过对一定数量的患者进行药物治疗，观察药物对肝脏功能的影响以及可能的副作用。
这些试验通常会对肝酶水平、肝功能指标等进行监测，以评估药物的安全性。
2. 动物模型研究：在临床试验之前，通常会在动物模型中进行药物安全性评估。
动物模型能够模拟人体内药物的代谢过程，通过观察动物肝脏功能的变化，初步评估药物的安全性。
3. 医学数据库分析：医学数据库中存储了大量的药物使用和患者用药后的结果，研究者可以通过对这些数据的分析，评估特定药物对肝脏的影响及其安全性。
药物对肝脏的毒理作用机制
药物对肝脏的毒理作用机制
药物对肝脏的毒理作用机制主要有以下几个方面：
1. 药物在肝脏的代谢过程中可能产生自由基和亲电子基等活性代谢产物，这些产物通常会与谷胱甘肽相结合起到解毒效果。
然而，当药物过量或机体对药物特异反应时，会产生过多活性代谢产物，过度消耗肝脏中的谷胱甘肽，同时也会损害线粒体，导致肝细胞坏死。
2. 药物和药物代谢产物可能干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白合成或胆汁酸分泌，导致肝细胞受到损伤或胆汁淤积。
3. 某些药物可直接对肝脏产生毒性作用。
例如对乙酰氨基酚，服用后会在体内代谢产生具有毒性的中间产物，而这些中间产物可能直接导致肝细胞的坏死。
第三章药物对肝脏的毒性作用
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
药物性肝损伤
（一）常见NSAIDs药物引起肝损伤的特点
1. 舒林酸：舒林酸治疗关节炎药物，常于用药后4周内出现肝损伤。老年人、女 性易发病。43%表现为淤胆型肝损害，偶见暴发型肝损伤。 2. 双氯高灭酸 ：引起肝损伤的病人约占服药者的0.01~0.05/1000。多表现为黄疸， ALT常超过正常值3倍以上，甚至高于正常值40倍。70%为妇女。发生和损伤程度 与药物累积剂量相关。 3. 布洛芬（Ibuprofen）：发生急性肝损伤者约占0.016/1000，主要表现为混合型 肝损伤。 5. 萘普生（Naproxen）： 约0.038/1000的人可出现急性肝损伤，一旦停药肝毒 性作用会很快消失。 6. 保泰松（Phenylbutazone）：类似病毒性肝炎，可表现胆汁淤积型肝损伤。 60%的病人可出现发热和皮疹，部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成，提 示可能与病人对药物的过敏反应有关。
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率
据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损 害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。
抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。
保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，肝活检证 实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重现肝损伤。肝组织可出现桥 样坏死、炎性细胞浸润、微血管脂肪样变性、肝纤维化及肝结节再生。作者认为可 能与柴胡或黄芩的原浆毒有关。
（三）原发病对药物性肝炎发生的影响
有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可带者在应用抗结核药物治 疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
药物对肝脏的毒性作用
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
肝细胞死亡： 坏死 凋亡
1、坏死 A、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局 部出现炎症。 B、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶 水平了解药物对肝脏的损伤。
C、范围：局限在特定区域 遍布于整个肝脏
D、后果：肝细胞再生能力强，可重建正 常的结构和功能。若坏死过多，则可造成 肝细胞衰竭和死亡。
整、形成凋亡小体及无炎症反应。
左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂 (#C1100)显示正常的蓝染细胞核。 右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细 胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内 可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡 小体染色。
◆饱食状态
肝糖原合成↑→ 过多糖则转化为脂肪
◆空腹状态
肝糖原分解↑→释放出葡萄糖以补充血糖的不足
◆饥饿状态
糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖
肝在脂类代谢各过程中的作用
消化吸收
分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需
合成
脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂
分解
脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的 降解
肝在维生素代谢中的作用
脂溶性维生素的吸收 维生素的储存
是Vit A、E、K和B12的主要储存场所
维生素的运输
视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成
维生素的转化
Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分
肝在激素代谢中的作用
激素的灭活 (inactivation of hormone)
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
对肝脏有害的药物
对肝脏有害的药物对肝脏有害的西药药物1、氯甲酰胺它是雄激素受体拮抗剂，具有抗雄性激素作用，主要用于治疗前列腺癌。
一般在用药后平均3个月出现症状，有广泛肝细胞坏死。
2、口服降糖药对胰岛素敏感性高的胰岛素抵抗改善药曲格列酮，可引起肝功能障碍，一般用药1-6个月，特别是用药3个月以上比较多见。
3、奥美拉唑奥美拉唑主要用于治疗十二指肠溃疡，反流性食管炎及卓-艾综合征，它可引起血清氨基转移酶-过性升高，停药后可自行消失，但也有部分患者用药期间曾出现严重爆发性肝功能衰竭。
4、抗微生物药物利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等。
5、神经系统用药对乙酰氨基酚、别嘌醇、布洛芬、卡马西平、阿司匹林、安乃近、双氨芬酸、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利、去痛片、复方氨酚烷胺片含对乙酰胺酸、氨咖黄敏胶囊、含对乙酰氨基酚、苯溴马隆、地西泮、米氮平、氯美扎酮等。
对肝脏有害的中药药物1、土三七：养肝不成毁肝脏土三七是一种中草药，有人认为此药可以养肝强身。
将土三七研磨成粉服食，可以治疗肝病。
但是这种中草药并非中医理论上的三七草药。
传统意义上的三七属五加科人参属，以根、根状茎入药，无毒，是名贵中药材，而土三七却是菊科植物，本身含有吡咯烷生物碱成分，长期食用可造成肝小静脉的内皮细胞损伤，并导致肝小静脉阻塞，而且损害形成后，常常难以逆转，非常危险。
2、何首乌：使用不当会肝损伤有何首乌是民间传说的一种滋补重要，食用何首乌可以白发变黑，养肝护肝。
生何首乌具有解毒、消痈、润肠便的作用。
但是生何首乌里含有一种蒽醌衍生物大黄酚，这种衍生物对身体具有一定的毒性作用，过量会对肝造成损害。
药理学研究药物对肝病的影响
药理学研究药物对肝病的影响近年来，肝病已经成为世界范围内的健康问题。
肝病的出现与多种因素有关，其中药物的使用与肝病关系密切。
药理学研究药物对肝病的影响已经成为当前的热点领域。
本文将介绍药理学在研究药物对肝病的影响方面的一些重要进展。
一、引言肝脏作为人体内最重要的代谢和解毒器官之一，对药物的代谢和清除起着重要的作用。
然而，一些药物可引起肝细胞损伤，导致肝病的发生。
因此，对药物对肝病的影响进行深入的药理学研究具有重要的临床意义。
二、肝脏药物代谢的基本原理肝脏是药物代谢的重要器官，其基本生理过程受多个因素的调控。
药物通过口服或注射进入体内后，进入肝脏组织，通过代谢酶的作用发生代谢反应。
一些药物在肝脏中发生氧化、还原、水解、甲基化等反应，生成代谢产物。
同时，肝细胞中的转运体系起到重要的作用，将代谢产物转运至胆汁中或者再次进入血液循环。
三、药物引起肝病的机制1. 肝脏损伤一些药物在体内代谢成具有肝毒性的代谢产物，通过直接损伤肝细胞，引发肝病。
这种类型的药物不但会破坏肝细胞的结构和功能，还可能导致炎症发生，进一步加重肝脏损伤。
2. 免疫反应药物诱导的肝脏损伤还可能通过免疫反应引发。
一些药物及其代谢产物可以与肝细胞表面的蛋白质结合，形成免疫原，激活免疫细胞的相应反应，导致肝脏的免疫损伤。
3. 肝纤维化肝脏损伤后，可引发炎症反应，慢性炎症反应持续存在会导致肝细胞和胶原成分的合成增加，进而促进肝纤维化的发生。
一些药物的长期使用也被认为是引发肝纤维化的重要因素之一。
四、药物对肝病的治疗药理学的研究也为肝病的治疗提供了重要的理论支持。
通过对肝病发生机制的深入研究，药物在保护肝细胞、改善肝功能方面的应用逐渐增多。
1. 抗炎治疗肝病的发生常伴随炎症反应，针对炎症反应进行抗炎治疗可以减轻肝病的病理损伤。
目前，一些非甾体抗炎药、生物制剂等已经应用于炎症相关肝病的治疗。
2. 抗氧化治疗氧化应激是肝脏损伤的一个重要机制，一些药物通过具有抗氧化作用，减轻氧化应激的损伤，发挥对肝病的治疗作用。
肝炎患者的药物副作用常识
肝炎患者的药物副作用常识药物副作用是指患者在使用特定药物过程中出现的不良反应。
对于肝炎患者来说，药物的副作用问题尤为重要。
本文将介绍肝炎患者常见的药物副作用及其相关常识，以帮助患者更好地使用药物并减少不良反应的发生。
一、肝炎患者常见的药物副作用1. 肝毒性副作用肝炎患者需要使用抗病毒药物进行治疗，这些药物会经过肝脏代谢，因此肝脏是最容易受到损害的器官之一。
抗病毒药物的副作用主要表现为肝酶升高、肝功能异常等，严重的副作用还可能导致药物性肝炎。
因此，在使用抗病毒药物期间，肝炎患者需要定期进行肝功能检测，及时发现和处理肝毒性副作用。
2. 消化道反应副作用抗病毒药物的常见副作用之一是消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
这些反应多数程度轻微，一般不需要特殊处理。
对于严重者，可以尝试分次用药、进食前或饭后使用药物，或者在医生指导下适度减少药物剂量。
3. 血液系统副作用某些抗病毒药物可能会对血液系统产生副作用，如白细胞减少、贫血等。
在使用这类药物时，患者需要进行血常规检查，以及定期随访监测血液系统的变化。
如果出现异常情况，及时就医并告知医生正在使用的抗病毒药物。
4. 药物过敏反应部分肝炎患者在使用抗病毒药物时可能出现药物过敏反应，如皮疹、荨麻疹、过敏性休克等。
如果出现过敏反应，需要及时停药，并就医处理。
此外，患者在使用新药前，最好进行皮肤过敏试验，以提前发现对药物的过敏反应。
5. 其他副作用抗病毒药物还可能引发其他副作用，如头痛、乏力、肌肉酸痛等。
这些副作用多数是短暂的，并不需要特殊处理。
如果患者对这些副作用无法忍受，可与医生讨论调整药物方案或使用辅助药物以减轻不适。
二、肝炎患者应对药物副作用的常识1. 严格按医嘱使用药物肝炎患者在使用药物时，必须严格按照医生的指导和处方来使用，不得随意更改剂量或停药。
如果出现不良反应，应及时就医并告知医生正在使用的药物。
2. 定期进行相关检查肝炎患者在使用药物期间，需要定期进行肝功能检测、血常规检查等，以及接受医生的随访。
2018年药物肝脏的毒性作用-文档资料
法国Sgro等19972000调查81301例居民
❖每年14 /100,000位居民发生DILI
–其中12% 需要住院，6 %死亡
❖发病率是每年上报DILI的16倍 ❖但仍然可能低于实际数量
几种药物引起肝病的发生率
药物
发生率（1/100,000例病人)
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
死亡模式：
1. 死亡 Death：他杀，由化学毒物或其他 外来因素引起的细胞死亡。核与线粒 体肿胀、染色体块状凝聚、胞浆空泡、 胞膜破裂，伴有炎症反应, DNA裂解
2. 凋亡 Apoptosis：自杀，细胞收缩、相 邻细胞膜融合、染色质向核膜凝缩、 内质网肿胀、凋亡小体形成、无炎症 反应，DNA降解。
一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考
因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品 2007-12-17 新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品 安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露， 10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品 疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗 误导消费者，因此被叫停在河南的销售。
内容
一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏损害的生理学与形态学基础 三、肝损害的类型及其机制 四、药物性肝损害的诊断 五、药物性肝损害程度的评价 六、药物性肝损害的处理
一、药物性肝损害的流行病学
药物性肝病的发生率
❖据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病
❖药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% ❖全球所有药物不良反应中，药物性肝病的
2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)
2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)肝脏特点1、肝脏可看成是肝细胞围绕动静脉血管树形成的大团块。
2、肝脏是外源性物质代谢的中心器官,极易受到损害。
肝脏毒物的分类1、真性肝脏毒物(药物)真性肝脏毒物，接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。
对于药物的肝脏毒物来说，真性肝脏毒物对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。
2、体质依赖性性肝脏毒物(药物)它们的肝脏毒性主要决定于病人的性状（遗传、生理和病理变化），表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。
这类肝脏毒物的肝损害主要表现为胆汁淤积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期和长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性肝脏毒物的性质与特点药物性肝损害类型及常见的诱发药物药物性肝损害机理1、肝细胞毒作用药物肝细胞毒作用，是指某些药物本身具有原浆毒性质，通过干扰肝细胞正常代谢，或抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，损害肝脏。
其肝损害严重程度与用药量有关，且潜伏期短，发病率高。
/2、特异体质性反应特异体质性反应，包括药物过敏反应引起的肝损害和机体对药物异常代谢引起的肝损害，其病变程度与用药量无关，潜伏期长，发病率低。
肝损害的类型肝坏死脂肪肝胆汁淤积纤维化及肝硬变慢性坏死性肝炎（一）肝坏死坏死（necrosis）是指一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。
许多肝脏毒物能引起肝坏死，根据其范围及严重程度可分为局部性和弥漫性，局部性多见。
⏹多数引起肝小叶中央区坏死，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）即可引起；⏹有些也可出现在中间区，如大剂量利尿药呋噻米可引起大鼠肝小叶中间区坏死；⏹少数可引起周边区坏死，如硫酸亚铁。
药物对肝脏的毒理作用
药物对肝脏的毒理作用一.研究目的毒理学是一门研究外源性毒物对生物体的毒性作用的学科，而作为人体重要解毒排毒的器官，肝脏当然是毒理学研究的一个重点。
二.肝脏结构肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。
肝脏也制造消化系统中之胆汁。
在医学用字上，常以拉丁语字首hepato-或hepatic来描述肝脏。
肝脏是人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊之前端且于右边肾脏的前方，胃的上方。
肝脏是人体消化系统中最大的消化腺，成人肝脏平均重达1．5公斤(约在1－2.5公斤之间；另一说1-1.6公斤)，为一红棕色的V 字形器官。
肝脏又是新陈代谢的重要器官三.肝脏的解毒原理肝脏常为毒物作用的靶器官，大多数毒物经胃肠道吸收进入机体后循门静脉携入肝脏。
肝脏有高密度的结合点，该处外源性物质代谢酶的浓度较高，它使多数毒物降低毒性，且更易水溶，而有利于排出，但在一些毒物可被活化而毒力加强，可致肝产生局部损伤。
肝损伤常发生在小叶中央，因该处细胞色素P4 o较高，而谷胱甘肽浓度却相对较低的缘故。
四.肝脏损伤的类型及引发原因毒物可引起肝脏细胞内不同细胞器的各种毒性作用，出现不同肝脏损伤的类型：1．脂肪肝：指含脂量超过5 肝重的肝脏。
组织化学显示肝内有过着染的脂肪存在。
这种肝损伤可以是急性的，如由乙基硫氨酸、磷、四环索引起的损伤。
一些毒物如四环素在细胞内形成许多小的脂肪滴，而其它化学物如乙醇则可形成大的脂肪滴而将核挤向一侧。
虽然肝脂质沉积是这些毒物作用常见的结局，但形成的机理各异。
最常见的机理可能是肝脏的甘油三醣释放入血的过程发生障碍而致。
因为甘油三酯只有与脂蛋白结合后形成极低密度脂蛋白才能分泌。
引起肝脏脂质堆积的机理如下：①抑制脂蛋白的蛋白部分的合成(四氯化碳；乙基硫氨酸)；②阻止甘油三酯与脂蛋白的结合(四氯化碳)；③肝细胞缺钾而干扰了VLDL经细胞膜的转运(乙基硫氨酸)：④损伤了线粒体氧化脂质的功能(乙醇)；⑤抑制VLDL的重要活性成份磷脂的合成(缺乏胆碱和乳清酸)；2．肝坏死：肝坏死与肝细胞的死亡有关。
药物性肝损害专家讲座
药物性肝损害
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谢谢
药物性肝损害
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药物性肝损害
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临床表现
❖ 急性药品型肝病还可表现为肝内胆淤型药品 性肝炎, 包含单纯淤胆型, 临床表现为起病隐 袭, 常无前驱症状, 发病时无发烧、皮痛或嗜 酸粒细胞增多。黄疸轻, 于停药后很快消失。
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临床表现
❖ 生化检验AST增高, 碱性磷酸酶和胆固醇大多 正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发烧、畏寒、 恶心、腹胀、乏力、皮疹, 随即出现黄疸, 皮 肤瘙痒, 大便色浅, 肝大并压痛, 嗜酸细胞增加。 生化检验胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱 性磷酸酶均中高度升高。混合型药品性肝炎 现有肝炎型表现亦有胆汁淤积表现。
药物性肝损害第33页 Nhomakorabea 疾病治疗
❖ ⑸肝衰竭治疗: 包含内科支持治疗、必要时可 考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较 快者，肝移植可能是唯一有效治疗办法。
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疾病预后
❖ 普通来说, 急性药品性肝损害如能及时诊疗、 及时停药, 预后多数良好。经适当治疗后, 大 多数于1～3个月内肝功效逐步恢复正常。少 数发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者, 需人工 肝支持或肝移植治疗, 病死率较高；慢性药品 性肝损害, 临床表现隐匿, 经常不能及时诊疗 和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积, 轻者 预后很好, 重者黄疸迁延而发展到胆汁淤积性 肝硬化后, 预后较差。
氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如 二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二 酸、巯乙胺、依
地酸钙钠等。
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疾病治疗
❖ ⑷抗炎保肝治疗: 依据患者临床情况可适当选择抗炎 保肝药品治疗，包含以抗炎保肝为主甘草酸制剂类、 抗自由基损伤为主硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙 酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主多烯磷脂酰胆碱 、
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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二 肝脏损伤形态学基础
肝腺泡三带
肝小叶三区
门管区
中央静脉
肝动脉 门静脉 胆小管
肝小叶三区
小叶中心区：毒性化学物主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)
肝腺泡三带
1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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二 肝脏损伤形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统一部分 星形细胞：胶原生成，VA储存 隐窝细胞
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三 胆汁形成
１．四种形成方式：
➢１）液体和离子：直接扩散 ➢２）胆酸：细胞内转运 ➢３）药品，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ➢４）清蛋白：胞饮和胞内转运
➢ （1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 ➢ (3）钙内环境平衡失调 ➢ （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；
其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺经过耗竭膜蛋白合成 必须三磷酸尿苷造成细胞死亡
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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3) 胆汁淤积（cholestasis）
概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。
生化特征：一些正常情况下在胆汁中浓缩化合物（尤其是胆盐和胆红 素）血清含量升高。
原因: 胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍
药品：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素； 不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其它 药品：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睾酮。
退烧药的肝肾功能影响比较不同药物对器官的损害程度
退烧药的肝肾功能影响比较不同药物对器官的损害程度退烧药的肝肾功能影响比较：不同药物对器官的损害程度退烧药在缓解发热症状方面起到重要的作用，然而，一些退烧药可能会对肝脏和肾脏功能产生不同程度的影响。
本文将比较不同药物对这两个器官的损害程度。
一、退烧药对肝功能的影响1. 对肝细胞的直接损害一些常见的非处方退烧药，如对乙酰氨基酚（常见商品名为扑热息痛、泰诺林等），在大剂量或长期使用时可能会对肝细胞产生直接损害。
这类药物通过代谢产物对肝脏组织产生毒性作用，导致肝细胞损伤，甚至引发肝炎、肝功能损害等问题。
因此，长期或过量使用这类药物时需要慎重。
2. 肝药代谢酶的影响某些退烧药物可以通过影响肝脏中的药物代谢酶而间接影响到肝功能。
其中最为典型的就是非甾体抗炎药物，包括布洛芬、对乙酰氨基酚和阿司匹林等。
这些药物可以抑制肝脏中的药物代谢酶，影响药物的排泄和代谢过程，从而增加药物在体内的停留时间，对肝脏造成一定的负担。
二、退烧药对肾功能的影响1. 药物导致的肾毒性一些药物可能会对肾脏产生直接的毒性作用，导致肾功能损害。
例如，非甾体抗炎药物长期或过量使用可能引起急性肾损伤，进而进展为慢性肾脏病。
此外，其他非处方退烧药物如布洛芬等，也可能通过间接作用导致肾功能下降。
2. 药物相关的肾功能不全一些药物在代谢过程中会产生肾毒性代谢产物，这些代谢产物在一定剂量下可能对肾功能造成损害。
例如，扑热息痛在大剂量或长期使用时会增加肾小管的负担，从而导致肾小管功能障碍，最终引发肾功能不全。
三、不同药物对器官的损害程度比较1. 肝功能损害比较尽管对乙酰氨基酚在大剂量或长期使用时可能对肝细胞产生损害，但相对来说，非甾体抗炎药物对肝功能的影响更为明显。
特别是布洛芬等药物，因其通过抑制肝脏中的药物代谢酶而对肝脏造成一定负担，使肝功能受到更严重的影响。
2. 肾功能损害比较在肾脏方面，非甾体抗炎药物对肾功能的影响相对较大。
由于其可能导致急性肾损伤和慢性肾脏病，因此在使用时需要注意剂量和使用时间。
药物毒理学
药物毒理学Have an independent personality. November 2, 2021第1章绪论1.什么是药物毒理学它主要包括哪两方面的研究药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学;第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些其常见的药物是什么⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤;常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药;2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢耗竭体内还原型谷胱甘肽②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应;第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型药源性肾损害表现有哪些临床综合征请分别举例代表药物;一按损伤部位分类：①肾小球损伤肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素;二按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B;2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些⑴抗生素类：如氨基糖苷类新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低⑵非甾体类抗炎药NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,是一种不可逆的病变⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药;3.肾脏易受药物损伤的原因是什么⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和或其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头和肾小管;第6章药物对心血管系统的毒性作用1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型常见药物有哪些一药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；二药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血;一心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类,如利多卡因；Ⅱ类,如普萘洛尔；Ⅲ类,如胺碘酮；Ⅳ类,如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；二血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物;2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤;3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速TdP的药物：⑴抗心律失常药：如奎尼丁⑵抗精神病药：如氯丙嗪⑶抗抑郁药：如阿米替林⑷大环内酯受体阻断剂：如特非那定;类抗生素：如红霉素⑸氟喹诺酮类：如氧氟沙星⑹H14.强心苷中毒的常见诱发因素包括：⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下;第7章药物对神经系统的毒性作用1.药物对神经毒性作用有哪些表现请分别举例代表药物;⑴头痛：如硝苯地平⑵癫痫样发作：如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：如异烟肼异烟肼可促使维生素B排泄,使体内维6缺乏⑹听觉和前庭功能损害：如氨基糖苷类⑺周围神经病：如异烟肼;生素B62.常见的神经毒性的药物有哪些一中枢神经系统药物：①阿片类镇痛药,如吗啡②镇静催眠药,如巴比妥类③抗精神病药,如吩噻嗪类④抗癫痫药,如苯妥英钠；二作用于传出神经系统的药物：如阿托品、麻黄碱；三抗肿瘤药：如多柔比星、紫杉醇；四抗菌药：如喹诺酮类;3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些请分别举例代表药物;⑴损伤神经元：如多柔比星⑵干扰轴索运输：如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：如麻黄碱;第8章药物对呼吸系统的毒性作用1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型各类型有哪些代表性药物㈠呼吸抑制：如吗啡㈡肺水肿：如镇痛药㈢肺炎：如环磷酰胺㈣肺纤维化：如博来霉素该药能被博来霉素水解酶水解,而肺和皮肤缺乏该酶、白消安出现“白消安肺”㈤肺气肿：如焦油㈥哮喘：如青霉素㈦肺癌：如烷化剂㈧肺血管拴塞：如口服避孕药㈨肺动脉高压：如阿米雷司㈩肺血管炎：如金盐;2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复⑸超敏反应;3.药物引起哮喘可能的机制有哪些请分别举例代表药物;⑴超敏反应：如青霉素⑵抑制环氧化酶：如阿司匹林类引起阿司匹林性哮喘⑶β-受体阻断作用：如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：如色甘酸钠;4.呼吸系统对药物的易感性的原因：⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高;第9章药物对血液系统的毒性作用1.药物对红细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;缺乏、㈠贫血：①缺铁性贫血：如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：如奥美拉唑致维生素B12乙胺嘧啶致叶酸缺乏③再生障碍性贫血：如氯霉素④溶血性贫血：如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：如伯氨喹;2.药物对白细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠白血病：如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：如抗肿瘤药;3. 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠血小板减少症：如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：如青霉素;第10章药物对免疫系统的毒性作用1.药源性免疫介导疾病有哪些常见的相应药物是什么一免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂二超敏反应：Ⅰ型,如青霉素；Ⅱ型,如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型,如青霉素；Ⅳ型,如磺胺类三自身免疫性疾病：如肼屈嗪;2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么Ⅰ型过敏反应机制：青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时,可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状;第11章药物对内分泌系统的毒性作用⒈药物对内分泌系统肾上腺和甲状腺的毒性作用表现在哪些方面请分别举例代表药物;一药物对肾上腺的影响：⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：束状带和网状带萎缩,如米托坦；球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：如烟碱；二药物对甲状腺的影响：⑴影响甲状腺摄取碘：如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：如苯二氮卓类;2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞;第12章药物对皮肤的毒性作用1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型㈠接触性皮炎：①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常;2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：光毒性作用和光超敏反应;第13章药物对眼的毒性作用1.药物对眼毒性作用有哪些类型请分别举例代表药物;①角膜损伤是药物致盲的主要原因：如氨基糖苷类②眼压升高：如糖皮质激素类③晶状体混浊：如糖皮质激素类④视网膜损伤：如氯丙嗪在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积、氯喹出现“靶心状”眼底改变⑤视神经损伤：视乳头水肿,如糖皮质激素类；视神经炎,如乙胺丁醇；视神经萎缩,如氯喹;2.药物眼损伤的作用机制：①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能;3.眼易受药物损伤的靶点有哪些①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经;第14章药物依赖性1.什么是药物依赖性什么是精神依赖性什么是躯体依赖性药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应;精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为,以获得心理上的满足和避免精神上的不适;躯体依赖性,又称生理依赖性,是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征,即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为;2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制;简述药物依赖性形成的生物化学机制;奖赏通路机制：依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关;奖赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别是伏核、杏仁核以及额皮质;依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多;大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感;生物化学机制：依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成；继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受和依赖,停止给药产生戒断综合症;3.常见的依赖性药物及其临床表现：⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物戒断症状出现“回闪”效应⑷大麻主要是四氢大麻酚⑸可卡因类药物可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取⑹乙醇⑺烟草呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要是α4β2亚型;4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：一躯体依赖性试验：自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验二精神依赖性试验：自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验;①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感;第18章中药的毒性作用1.什么是有毒中药有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性,狭义是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药;2.常见有毒中药的毒性成分有哪些⑴含生物碱类有毒中药：多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类;3.中药中毒的主要原因有哪些①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：辨证用药,中西药配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌;第19章药物安全性评价和GLP实验室1.简述临床安全性评价的分期;Ⅰ期临床试验,为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验,为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验;2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则;：优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求;4.简述GLP实验室建设的基本要求;①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备;第20章一般药理学研究1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和安全药理学的研究;次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制;安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响;第21章全身用药的毒性评价1.什么是急性毒性试验简述其常用方法;急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应;常用方法：半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法;2.什么是长期毒性试验长期毒性试验又称反复给药毒性试验,是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应;3.简述注射制剂的安全性试验;注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验;第22章局部用药的毒性评价1.局部用药毒性的评价方法包括哪些①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等;第23章药物特殊毒性评价1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则;特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价;进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：①根据中华人民共和国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范GLP②试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则;2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法;主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等;。
别把中药肝毒性夸大了
别把中药肝毒性夸大了药物性肝损伤是临床用药过程中较易发生的一种问题，即采用药物进行疾病治疗时，药物本身或者代谢产物有一定的毒性作用，这种作用会对人体的肝产生到损害。
近年来，中医药获得了快速发展，临床用药中中药的用药种类和规模不断扩大，这使得越来越多的人开始关注中药的肝毒性；从临床用药过程来看，中药肝毒性存在被夸大的征象，这容易对患者的临床用药造成干扰，而且阻碍中医药的进一步发展。
今天就给大家来科普一下中药肝毒性的那些事。
1、中药肝毒性的基本认识民间一直有一种说法是“中药没有毒，而西药有毒”，这本身就是一个认知误区；因为是药三分毒，中药治疗过程相对安全，仅是因为其毒副作用相对较小，对于人体的损害较轻，但这并不代表中药无毒害。
中医学理论早就对药物的毒副作用进行了阐述，在上古时期，毒与药的含义是相同的；并且在现在最早的药物专著《神农百草经》中，其就根据药物是否有毒，将365中药物分成了上中下三品。
此外，《中华人民共和国要点》也收录了82中有毒性的药物。
中药类型不同，其对于患者造成的肝毒性也就有所差异，同时肝毒性受患者自身身体特质的影响。
研究表明，一些中药及其代谢产物不仅对肝会产生直接毒性作用，而且其会使的肝发生特异质反应，此即为药物性肝损伤。
近年来，中药在临床用药中的频率增加，这使得由中药引起的肝毒性损伤也有上升趋势。
有报道称，在药物性肝损伤患者中，服用中草药是引起肝损伤的首发病因；基于此，有必要进行肝毒性损伤的深入分析，以此来达到科学合理使用中药的目的。
2、常见中药的肝毒性作用过程就中草药本身来看，他们不均具有成分组成复杂的特点，而且药物配伍较为多样，这使得药物的肝毒性作用增强。
临床实践中，有较多的中药成分本身没有的毒害作用，但一些药物的结构较为特殊，当药物进入人体后，其会在代谢过程中转化或产生一定的毒性化合物，这些化合物会对人体产生一定损害。
现阶段，除萜类、蒽醌类外，苯丙素类、生物碱等化合物也是较为常见的重要类型，这些类型的中药均会对人体产生一定的肝毒性作用。
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原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等
（四）血管损伤
•
肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类 生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素
•
（五）肝硬化 概念: 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多， 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
天冬氨酸氨基转移酶 AST 碱性磷酸激酶 γ-谷氨酰转肽酶 5’-核苷酸酶 山梨醇脱氢酶 ALP GGLP 5’ ND SDH
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积； 胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝 毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）
分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等
脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
（三）胆汁淤积（cholestasis） （三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分 泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： ）免疫反应（图5 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药 物）形成了药物物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确， 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷 酸尿苷造成细胞死亡。
第五章 药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
（一）肝脏的血液循环
门静脉 肝动脉
营养物质
小叶间静脉 血窦 肝静脉 下腔静脉
O2
小叶间动脉
（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 蛋白质合成 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症 出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝 黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
表5-2 药物引起肝损伤的类型
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤 典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞） Ito细胞（星形细胞）
图5-1 肝小叶模式图
图5-2 肝小叶微细结构
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1 >2带>3带； 肝细胞中氧浓度：1带>2带ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带 >2带>3带
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 肝管 Hering管 总肝管 小叶间胆管 总胆管
（四）肝脏的组织结构 肝脏的组织结构 肝小叶三区（图 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 带：与血液入口相邻（≈ 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） ：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导 剂如苯巴比妥等
肝损伤的有关机制 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 ）细胞核：如黄曲霉素B （5）溶酶体
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞” 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5 （图5-5） 细胞色素P450将其活化为N 细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗 对苯醌（NAPOI），后者可耗 竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。
三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片
（三）血液试验 1.血清白蛋白 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（ 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。 血清酶的测定
坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）
（二）脂肪肝（ （二）脂肪肝（fatty liver） liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
表5-2 肝脏毒性的血清酶指标
酶 丙氨酸氨基转移酶 英文缩写 ALT 意义 主要存在于肝脏，升高主要反 映肝细胞损伤 对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤