铂类药物新进展

分子上的两个氯离子，增
加了化合物的水溶性。
药代动力学特点：药物的总体清除率及剂量无关
1.卡铂的特点
及比较，有以下特点： 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为
骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2）几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的
存留与药物浓度－时间曲线下面积（）密切相 关。目前国际上多是根据计算用量。
1）链内交联（主要方式）
铂及 作用的形式
2）链间交联
复 制
受
抑
3）蛋白质分子间交联
制
致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物
（二）抗癌机制
（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是。
在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 及等生物大分子结合形成共价键。
3
3
H2
+ 2H2O ()
+2 ()
3
3
H2
G G
12
结构式的变化
当作为平面四方形的简单结构被
发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始
不懈努力地在以铂为中心的结构上极
尽变化
13
（三）铂化合物种类 顺铂类：、2503R、
卡铂类：、2114R、、 121、
奥沙利铂类：、
四价铂化合物：、 216
14
顺铂 氨基基团- 。
卡铂 环丁二羧酸基团取代。
以结合形式存于血浆，24h结合率超过 90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤 活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半 衰期短
上市至今已近40年， 但仍是目前应用最广泛的药物之一
晚期非小细胞 肺癌
侵袭性膀胱癌 骨肉瘤
顺铂
头颈癌
非霍奇金 淋巴瘤
卵巢癌 宫颈癌
食管癌 胃癌
（2）卡铂（、）
结构特点：环丁二羧酸基团取代
这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。
卡铂的特点
3）、存在明显的交叉耐药性。 4）具有及相同的抗瘤谱，两者疗效
相近。
2.卡铂的临床应用
1）对于非小(小)细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分 2）用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞 瘤、侵袭性膀胱癌等
推荐剂量5-6
首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象
美国 20世纪60年代
实验:电场对细菌生长的影响 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕
数千种
1969年
抑制细胞 实验
筛选 类似物
铂化合物
28种
肿瘤临床 试验
10种获上市
治疗肿瘤
仅4-5种广范应 用
铂类药物的发展阶段
1996年（德国上市）
奥沙利铂（草酸铂，）
铂类药物新进展
目录
一、铂类药物的发展历史 二、铂化合物的作用机制和应用 三、铂化合物的毒性及防护 四、未上市处于试验阶段的铂类化合物
前言 众所周知，铂类药物是临床肿瘤 治疗中应用广泛的药物之一，对改善 肿瘤患者的生存率及预后做出了不可 抹灭的贡献，但同时也带来了许多不 良反应。
一、铂类药物的发展历史
80-100
300-400
130
5-6
80-100
50
17
(四)、铂类药物在临床的应用 顺氯氨铂
奈达铂
肿瘤
卡铂
奥沙利铂,乐 铂
（1）顺铂
结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式 无抗瘤活性。
药代动力学 特点
经尿排出：主要方式，24h排出18～ 34％，5天后仅排出27～54％
胆道排出：少部分
奥先达化学结构
奥先达
顺铂
（顺-甘醇酸-二氨合铂）
（顺-二氯-二氨合铂）
H3N
O
Pt 分子式：C2H8N2O3
分子H量3：N303.18 O
O
分子式：(3)22 分子量：300
H 3N
Cl
Pt
H 3N
Cl
奥先达化学结构
奥先达
卡铂
（顺式-甘醇酸-二氨合铂）
O
O
H3N
O
H3N
O
分子式：C2H8N2O3Pt
1934%（4日内尿中仅排 出2544%）
29h 大部分不与血浆蛋白结合
67％(63-73％)
奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂； 奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。
奥先达对多种实体瘤有效
疾病名
有效评价病例数
wenku.baidu.com
头颈部癌
90
小细胞肺癌
22
103
食管癌
卡铂
奥沙利铂
奈达铂
乐铂
广泛应用于多种 抗瘤谱与顺铂基
实体瘤及淋巴瘤
本一致
胃肠道毒性及耳 骨髓抑制，主要 肾、肝毒性明显 为白细胞下降
结肠癌 直肠癌
胃癌 卵巢癌
周围神经毒性
肺癌 鼻咽癌 食管癌 卵巢癌
胃癌 乳腺癌 小细胞 肺癌
血小板下降、胃 肠道及耳、肾毒 性低于顺铂
主要为血小板下降 胃肠道反应中等
用 量 （2）
1995年（日本上市） 1986年（英国上市）
卡铂（，）
奈达铂（， 254）
1971临床实验
顺氯氨铂（，）
1978年正式上市
二、铂化合物的作用机制和种类
（一）癌症发生的机制
致癌因子
病毒、真菌、亚硝 胺、无机物、放射 线等
正常细胞
不受机体控制 连续分裂
恶性增殖细胞
（二）铂类药物作用机理
1. , . B,1996,675,107-111. 2. 2. G. . ,1995,50(1):33-38.
奥沙利铂
载体基团由二氨环己 烷取代顺铂氨基基团， 离去基团由草酸基团
取代。
奈达铂 甘醇酸基团-取代。
乐铂
1,2二氨甲基环丁烷 乳酸基团 15
其根本目的在于：
1）降低铂类化合物的毒性
2）克服在治疗过程中的耐药性
3）扩展铂类化合物的抗瘤谱
16
批准 上市的 抗瘤谱
主要 毒副 反应
已上市铂类的比较
顺铂
29
膀胱癌
21
睾丸肿瘤
15
卵巢癌
59
宫颈癌
79
有效率
11
27
35
17
42.2%
0
9
9
4
40.9%
1
16
57
29
16.5%
0
15
9
5
51.7%
2
6
9
4
38.1%
6
6
0
3
80.0%
4
18
31
6
37.3%
8
24
35
12
40.5%
K. . 1996,23(3):379-387.
（3）奈达铂 （、254)
由日本盐野义制药公司开发
1986年进行I期
临床试验
1987年进行期试验
1995年上市
该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名—奥先达
奥先达——新型铂类 广谱抗瘤
通用名：注射用奈达铂 商品名：奥先达 英文名： 规 格：10
50 适应症：
头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。
分子式 ：C6H12N2O4Pt
Pt
Pt 分子量：303.18
分子量：371.26
H3N
O
H3N
O
O
奥先达和其它铂类药代动力学比较
分布半衰期 消除半衰期 血浆内存在形式 24小时尿排出
奥先达 6-60 2-13h
主要以游离形式存在
40-69%
顺铂
卡铂
25-49
60-96
55-73h
90%与血浆蛋白等大分子 结合