药剂.冷冻粉针剂

产品外形不饱满或萎缩成团粒
形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外 壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干 层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩， 外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象 。
解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑
可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷 升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸 出，产品外观就可得到改善。
速冻法：
是将冻干箱先降温至-45℃以下，再将制品放入 ，因急速冷冻而析出细晶，形成的结晶数量多， 晶粒细，制得的产品疏松易溶，引起蛋白质变性 的几率小，对酶类，活菌活病毒的保存有利。 在实际工作中，根据具体品种选用。
. 2.升华干燥 升华干燥可采用一次升华法或反复冷冻升华法。
一次升华法：先将处理好的产品溶液在干燥箱内预冻至低
主要检查 ：


澄明度
含水量
存 在


喷瓶
萎缩等
的
问
题
澄明度检查
检查澄明度不但可以保证用药安全，而且可以发现生 产中的问题。如注射剂中的白点多来源于原料或安瓿；纤 维多因环境污染所致；玻屑常是由于割圆灌封不当所造成 的。 注射剂必须完全澄明，不得有任何肉眼能见的不溶 性微粒异物。
检查灯可采用57cm、直径3.8cm、20W的青光日光灯做 光源。灯座采用伞棚式装置，可两面使用。背景为不反光 的黑色，底部为不反光的白色，以便检查有色异物。 检查时取供试品置检查灯下，距光源约20cm处，先与 黑色背景，次与白色背景对照，用手持安瓿颈部，轻轻翻 动药液，在与供试品同高的位置，相距约15-20cm处，用 目检视，应符合药典对澄明度检查判断标准的规定。
冷冻干燥的优缺点：
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优点
可避免药 品氧化或 高热分解
药物常呈海 绵块状或疏 松结晶，加 水后能迅速 溶解
含水量在13%内，有利 于不稳定药 物长期贮藏
剂量准确， 外观优良
冷冻干燥的优缺点：
设备要求高、投资大 、干燥速率低、干燥 时间长、能耗高
缺点
需进行基础研究和针 对特定产品反复试验
溶剂不能随意选择,只 限于水或一些冰点较 高的有机溶剂
冻干产品的配方研究
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对于给定某一物质时，首先应了 解其结构与特点，试验测定出其 共晶点温度，然后根据共晶点温 度判断是否需要加入添加剂(包括 赋形剂、稳定剂等)，若需加入添 加剂，应根据添加剂的性质来考 虑加入何种物质和加入量。冻干 后，进行外观、水分及各项物理 指标的测定，逐渐修正工艺配方 并进行重复试验，直至各项指标 相似或相同为止。
本章回顾
1、注射用青霉素粉针临用前应加（ ）
A、灭菌注射用水 B、注射用水 C、蒸馏水 D、纯化水 E、饮用水
1、A
2、冷冻干燥的工艺流程正确的是（ ）
A、预冻→升华→二次干燥→测共溶度 B、预冻→测共溶度→二次干燥→升华 C、预冻→测共溶度→升华→二次干燥 D、测共溶度→预冻→升华→二次干燥 E、测共溶度→预冻→二次干燥→升华 3、注射用冷冻干燥制品的特点是（ ）（多选） A、含水量低 B、产品剂量不易准确、外观不佳 C 、可避免药物因高热而分解变质 3、ACD 2、D
注射用冷冻干燥制品概述
一、定义
冷冻干燥粉针剂简称冻干粉针剂:指将药物制成 无菌水溶液,进行无菌过滤,无菌分装后冷冻成 固体,在高真空,低温条件下,使水分由冻结转台 直接升华除去,在无菌条件下密封制成无菌冻干 粉针剂的办法,临用时加无菌注射用水溶解后使 用. 对热敏感,水溶液不稳定的药物;酶制剂,蛋白质等 生物制品常制成冷冻干燥粉针剂,如注射用细胞色 素C（细胞呼吸抑制剂），注射用尿激酶等。
D、所得产品疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特征
E、冷冻干燥是利用冰的升华原理
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3.二次干燥
当升华干燥阶段完成后,为尽可能除去残余的水, 需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质 确定,如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间 后,整个冻干过程即告结束。
4.密封
冷冻干燥结束后应立即密封，如用安瓿则熔封， 如用小瓶，则加胶塞及压铝盖。
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流程图
注射用冻干制品的质量检查
共熔点以下10～20℃,同时将冷凝器温度下降至-45℃以 下,启动真空泵,当干燥箱内真空度达13.33 Pa(0.1 mmHg)以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓 加温，提供升华过程所需热量，使产品的温度逐渐升高 至约-20℃,药液中的水分升华。该法适用于低共熔点 10～-20℃的产品,而且溶液浓度、粘度不大,装量厚度 在10～15 mm的情况。
二、原理
由物理学可知，水有三相，O点为 三相共点，OS为冰的融解点。根据 压力减小、沸点下降的原理，只要 压力在三相点压力之下（图中压力 为 646.5Pa以下，温度0℃以下）， 物料中的水分则可从水不经过液相 而直接升华为水汽。根据这个原理， 就可以先将食品的湿原料冻结至冰 点之下，使原料中的水分变为固态 冰，然后在适当的真空环境下，将 冰直接转化为蒸汽而除去，再用真 空系统中的水汽凝结器将水蒸汽冷 凝，从而使物料得到干燥。这种利 用真空冷冻获得干燥的方法，是水 的物态变化和移动的过程，这个过 程发生在低温低压下，因此，冷冻 干燥的基本原理是在低温低压下传 热传质的机理。
注射用冷冻干燥制品制备
冷冻干燥工艺流程：
注射用水 安瓿或小瓶 ↓ ↓ 原辅料 → 溶解 → 滤过 → 灌注 → 冷
冻干燥 → 密封→ 成品 → 包装 → 帖签 → 质量检查
产品在冷干之前的配液、滤过、灌注等操作与水 溶液注射剂基本相同，但分装时溶液厚度要薄，分 装后的冷冻干燥工艺一般包括以下过程。
至-45℃，然后升温到低共熔点附近（-27℃），维持 30～40 min，再降温至-40℃。如此反复，使产品结构 改变，外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此方法 适用于某些低共熔点较低,或结构比较复杂、粘稠等难 于冻干的产品，如蜂蜜、蜂王浆等。
反复冷冻升华法: 如产品的低共熔点为-25℃，可将温度降
含水量偏高
装入容器液层过厚，超过10～15mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少 ；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可 造成含水量偏高。 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决
喷瓶
主要预冻温度过高，产品冻结不 实，升华时供热过快，局部过热，部 分制品熔化为液体，在高真空条件下 ，少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶。 为 了 防 止 喷 瓶 ，必须控制预冻温 度在低共熔点以下 10 ～ 20 ℃，同时加 热升华，温度不要超过共熔点。
11药学（2）班
----------------第一组成员
课题目的：
1、了解冷冻干燥制品的相关知识
2、了解冷冻干燥工艺的流程
3、知道对无菌冷冻干燥制品的质量安全检测依据
4、以及其存在的问题和解决办法
目录
一、注射用冷冻干燥制品概述
二、注射用冷冻干燥制品制备 三、注射用冷冻干燥制品质量检查
四、冷冻干燥制品的存在问题及解决办法
预冻方法：速冻法和慢冻法
预冻时间一般2～3 h,有些品种需要更长时间。 新产品冻干时,先应测出其低共熔点(eutectic point)。低共熔点是在水溶液冷却过程中,冰和 药物同时析出结晶混合物(低共熔混合物)时的温 度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法。
慢冻法：
形成结晶数量少、结晶粗，但冻干效率高。
冷冻干燥的简单流程：
预冻（测共熔点） ↓ 升华干燥 ↓ 二次干燥 ↓ 密封

具体流程：
1、冻结又称预冻：制品必须进行预冻后才能升华干
燥。首先将药物配置成含固体物质4%--15%的稀 溶液，然后采用缓慢冻结法或快速冻结法冻结， 冻结温度通常低于产品低共熔点10--20℃在此过 程中，药液中的水即被冻结成结晶，药物分散在 晶体结构中。