美国新药申请手续

美国新药申请手续新药申请可分为两个阶段，即新药临床试验申请（Investigational New Drug Application，简称IND）及新药上市许可申请（New Drug Application，简称NDA）。

1.新药临床试验申请（IND）一般新药试验申请的目的是请求FDA核准进行第一次人体临床试验，不管是否已在美国之外其他各国进行人体试验，只要是在美国申请，需Form FDA1571表。

及Form FDA1572表。

新药试验申请所提出的内容应包括新药的物理化学性质、临床前（pre clinical）或非临床（non clinical），以及健康志愿者（healthy volunteer）或病人使用的经验［若是已在美国以外之国家取得人体试验结果，最重要的资料是第一次在美国进行人体试验的计划书（clinical protocol）］。

进一步说明，新药试验申请至少应包括下列资料：（1）药物的化学名称、分子式、构造、投药方式（口服、注射或其他方法），如无商标名称trade name）亦可先用公司暗码名称（code name）代替。

（2）主要成分及所知之非主要成分（没作用的成分）及所测得之杂物（impurities），并列出成分组成。

（3）供应药物公司的地址。

（4）药物来源，工厂设备（facilities）及质量控制（controls）的资料以说明如何制造、包装等，以确保药物的认定（identity）、效力（strength）、质量（quality）及纯度（purity）。

（5）所有临床前之动物药理实验、毒性试验资料、动物毒性试验，须遵照优良实验室规范（GLP）。

若未遵照是项规定，则应加以说明。

（6）一份依据临床前动物实验的结果—确定该新药物第一次用于人体实验相当安全（reasonably safe）的声明。

（7）一份提供所有相关资料—包括其可能发生副作用之临床研究员手册（Clinical Investigator‘s Brochure）。

（8）一份第一次在美国进行人体试验计划书（Protocol）—该计划书应阐明实验目的、实验手续、药物授予法、参加实验者合格条件及不合格条件（inclusion and exclusion criteria）、处理特别反应或过度反应之方式、实验室血液及尿液检查等。

（9）一份说明书（包括提供学历、经历及医学经验等文件）—证明医生及专业人员有足够能力执行人体试验。

（10）经过研究机构审评委员会（Institutional Review Board）的核准，进行人体试验计划之文件。

（11）一份同意于向FDA提出人体试验申请日起30天开始进行人体试验之声明书。

正如Form FDA1571规定，除非经FDA特准，一般而言，FDA收到新药试验申请日起30天内是不能进行人体试验的。

新药试验申请送达相关的药物审评科评审后，如无问题，FDA也不会通知公司，亦即新药试验公司于30天期限未收到FDA通知有任何异议（objection）时此新药试验申请（IND）即开始生效（in effect）。

换言之食品药物管理局并非“核准”（Approve）IND，而是“反对”而已。

如FDA对该新药申请之临床试验持不同意见，则有临床试验暂缓进行（Clinical hold）之判定，此时公司应充分合作，而补足FDA所要求的资料或实验。

新药试验如无法确定向FDA那一科（Division）申请时，可先以电话查询。

如申请之新药试验有两种药物，一般依具主要疗效（Primary mode function）之药物来决定。

如药物与生物制剂（biologics）或医疗器材（medical device）合并使用时，大致亦依主要疗效（Primary mode function），或经过不同的中心（CDER，CBER或CDRH）讨论而决定管辖权，详细情况请参考，Federal Register，Docket No.91N—0257 V ol 56，No. 225 November 21，1991.2.新药试验进行之阶段（IND phase）（1）当新药试验申请（IND）开始生效后，人体试验即由第一阶段逐步进展到第二阶段、第三阶段。

A.第一阶段（phase1）：试验对象一般是健康的志愿者，有时是住院的病人，人数可由数名（5名～10名）到50名左右。

主要目的是试验人体能忍受的剂量及发现可能的副作用(安全性)，初期的药物动力学（pharmacokinetics）药物在人体之吸收、分布、代谢、排出等试验也一并进行。

B第二阶段（phase 2）：以少数患者（至少100名）为对象，主要目的是为了解该药可能之疗效，亦即临床药理研究以确定药的用途、短期毒性，无反应者（nonresponder），及可一能的药物相互作用（drug interaction）(有效性)。

C.第三阶段（Phase 3）：对象是多数的病患，人数在数百人或上千人，此阶段的试验多数需在医学中心（multicenter trials）进行。

这一阶段的试验，可找出适当的疗效剂量（optimal dose range），可与安慰剂（placebo）比较或与有效对照剂（active reference drug）比较，大都需以双盲试验（double－blind test）进行，且较长期服药的副作用、不良作用及与其他药物相互作用等，都可在此阶段中发现。

此第三阶段是整个新药试验主要的试验，因此试验的设计应与FDA协商，通常是在第二阶段完成以后，征求FDA的咨询（end of phase3 meeting）。

（2）新药试验申请（IND）生效后，当人体试验一个又一个阶段进行时，非临床试验（nonclniclstudies）也须同时进行。

因为非临床试验是以动物来评估药物在人体的安全性，听包括的项目及试验的长短应在相关人体试验之前进行：譬如药物对生殖能力及系统的作用须先完成后，才可以进行包括女性健康志愿者或病患之人体试验。

非临床试验可包括以下项目：A.急性毒性试验B.亚急性毒性试验C.长期毒性试验D.致癌性试验E.致突发性试验F.生殖试验a.生殖力影响试验b.致略性试验c.围产期及产后毒性试验G.抗原性试验H.药物依赖性试验I .溶血性试验J.血液共容性试验K.动力学及毒性试验L.其他特别设计之毒性试验除上述的毒性试验外，非临床试验包括下列各项：A.药理实验B.药物动力学实验C.药理／药物动力学实验D.药物之吸收、分布、代谢及排出实验3.新药之申请（New Drug Application，NDA）当人体试验第三阶段完成，所需非临床试验已告结束，则可检具一套资料，向FDA申请新药上市许可之核准，同时需填Form FDA356表。

NDA申请时应具备下列条件：（1）申请信函（cover letter）一份，必须说明申请理由、药物的用途、所附资料内容，并指出临床或非临床方面值得注意的结果。

（2）申请内容目录（index）一份，必须清楚易懂，以利审核。

（3）摘要（summary）一份，说明该药物所有的安全性及有效性（safety and effectiveness）。

（4）化学部分（制造及品质），所提供之有关资料应包括下列各项：A.阐明以下资讯a. 药的本质（drug substance）b.药的产品（drug Product）c.安慰剂（Placebo）d.药品标示（labeling）e.环境影响评估（environmental analysis）B.详述以下项目a.药的认定（drug identity）b.药的效力（drug potency）c.药的品质（drug quality）d.药的纯度（drug purity）（5）化学制造及质量管理方法之确定（methods validation package）（6）药品提示（Labeling）（7）非临床药理及毒理学资料—此一部分中的药理学资料因为不受优良实验室作业规范之管辖并与药的毒性无关，故较易撰写；毒理学方面的试验则需依照优良实验作业规范执行且项声明是否依该规范进行。

毒理实验结果解释很可能因人而易，如有较特殊的发现，应请专家协助撰写特别评估报告。

有关非临床毒性试验包括下列项目：A.急性毒性试验（acute toxicity Studies）B.亚急性毒性试验（subchronic toxicity studies）C.长期毒性试验D.致癌性试验（carcinogenicity Studies）E.致突发性试验（mutagenicity studies）F.生殖试验（reproductive toxicity Studies）a.生殖力影响试验（fertility and general reproductive performance studies；segment1 Study）b.催畸性试验（teratogenicity study；segnent 2 study）c.围产期及产后毒性试验（peri－and post－natal toxicity study）G.抗原性试验（antigenicity Studies）H.药物依赖性试验（dependence studies）I.溶血性试验（hemdytic effect studies）J.血液共容性试验（blood compatibility studies）K.毒理动力学试验（toxicokinetic studies）（8）人体动力学（human Pharmacokinetics）及生体可用率（bioavailability）（9）细菌学研究资料（10）临床试验结果（11）最新药物使用之安全报告（Safety Update Report）（12）个案资料（Case Report Forms）之整理（Tabulations）（13）个案资料（14）专利权之资料因人体试验结果及有关资料颇多，最近有电脑辅助的新药上市许可申请（CANDA，Computer-Assisted New Drug Applications），详情请参照CANDA Computer Guidance.另外一般新药上市许可申请者也须准备一份核准基准摘要（Summary basis of approval），供食品药物管理局参考或修改，以节省审评时间。

三、新药之审评（一）新药试验申请（IND）之审评这阶段的审核是针对第一次用于人体，或是第一次在美国作人体试验。

IND审评申请新药主要的依据来自动物药理及毒理实验结果，以及依据第一次人体试验的结果来判定是否有足够的药理实验及毒性试验资料，另外在化学方面则注重该新药是否具有稳定性（stability），是否渗有其他有害的杂物（impurities），或具不合规定的非有效成分（inactive ingredients）等。