神经肽_神经递质与肿瘤的关系_孙妍

第22卷　第1期2004年2月

石河子大学学报(自然科学版)

Journal of Shihezi University(Natural Science)

V ol.22　N o.1

Feb.2004

文章编号:100727383(2004)0120079205

神经肽、神经递质与肿瘤的关系Ξ

孙　妍,陆天才

(石河子大学医学院病理学教研室,新疆石河子832002)

摘要:对神经肽及神经递质对肿瘤增殖和分化的调控作用、调控机理及肿瘤细胞表面的神经肽受体的研究进展进行了综述。

关键词:神经递质;神经肽;肿瘤

中图分类号:R739.4 文献标识码:A

随着神经科学的发展,越来越多的研究发现,神经肽及神经递质不仅参与支配局部组织的生理活动,它还可以通过与细胞膜表面的特异性受体结合进行信号传导,进而对靶细胞分化、生长、代谢、细胞骨架结构、基因表达产生影响。其中,神经肽及神经递质与肿瘤的密切关系正日益受到研究者的注意。本文就神经肽及神经递质对肿瘤增殖和分化的调控作用、调控机理及肿瘤细胞表面神经肽受体的表达作一综述。

1　神经肽、肽类神经递质与肿瘤

神经肽在人体内分布广泛,是中枢和外周神经系统的肽能神经递质或调质。近年来研究发现,神经肽作为一个正常细胞潜在的生长因子,它可通过自分泌、旁分泌、神经分泌和内分泌的方式参与到肿瘤细胞的增殖及分化过程中[1]。

1.1　血管活性肠肽

血管活性肠肽(vas oactive intestinal peptide,VIP) VIP是一种由28个氨基酸残基组成的直链肽。近年来,许多研究显示,VIP在正常及肿瘤细胞的增殖分化中起着重要的调控作用。VIP通过与其受体结合而发挥作用。其受体在多种肿瘤组织细胞膜上均有高密度表达。Laburthe等[2]发现结肠癌细胞表面存在VIP受体。Reubi[3]对339例涉及17种肿瘤,病理类型多达23种的肿瘤患者组织切片进行了体外放射自显影研究,结果发现,VIP受体不论在神经内分泌源性肿瘤,还是在上皮源性肿瘤均有过量表达。体外放射自显影切片还可看出,VIP受体呈高密度的表达。受体的竞争性抑制实验的结果显示:受体与配体呈高亲和力结合。一般认为,VIP通过以下方式对肿瘤细胞的增殖和分化进行调控:

1)VIP与癌细胞表面的VIP受体结合,通过与受体耦联的G蛋白激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP(cyclic adenosine m onophosphate)浓度发生变化,从而影响癌细胞的增殖和分化。K im等[4]观察到向体外胃癌细胞系加入一定剂量的VIP后,其cAMP 含量升高,c2myc的mRNA表达减少,肿瘤细胞的生长受到抑制。

2)由多胺介导的促生长作用。T atsuta等[5]给大鼠联合应用VIP和癌细胞鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase,ODC)抑制剂1,3二氨基丙烷(1,32di2 aminopropane,DAP)发现,单独给予VIP可明显促进结肠癌的生长,而联合应用DAP后,可减少VIP对结肠癌生长的促进作用。因此认为,VIP对结肠癌细胞生长的促进作用是通过多胺的生物合成而介导。

3)其它机制。Warhurst等[6]研究认为,VIP与结肠癌表面受体结合后引起细胞内Ca2+浓度升高,蛋白激酶活化,再由Ca2+和蛋白激酶介导VIP对结肠癌细胞增生的调控作用。

Ξ收稿日期:2003204230

基金项目:国家自然科学基金资助项目(39960077)

作者简介:孙　妍(19762),女,硕士生,从事肿瘤病理学研究。

1.2　P物质(substance P,SP)

SP是迄今发现最早,在人体内分布广泛,活性众多的一种神经肽。目前研究表明,SP不仅具有神经递质、神经调质或激素样作用,而且还具有促有丝分裂因子及免疫调节肽的作用[7]。

SP通过与其受体(NK21型)结合可以调控多种生化过程,激活的SP受体可引起数种细胞的有丝分裂。研究发现[8],SP对于U2373MG星型细胞瘤细胞株是一种强效的有丝分裂剂,并确定这种由SP引起的有丝分裂是经过有丝分裂原激活蛋白酶(mitogen2 activated protein kinase,MAPK)信号传导通路所介导的。Hennig等[9]用放射自显影的方法检测SP受体发现,在星形细胞瘤,胶质母细胞瘤,甲状腺髓样癌,乳腺癌和成神经节胶质神经瘤中均有SP高密度表达。此外,在相当一部分被调查的肿瘤中,SP受体存在于肿瘤内及肿瘤周围血管壁。肿瘤及其血管区域表达SP受体在临床上有一定意义,检测SP受体的表达可作为辅助诊断的一项工具,SP的类似物可以用来治疗肿瘤,如Mackinm on[10]用SP类似物作为抗癌剂治疗小细胞肺癌。同时SP是一种舒血管肽,存在于血管壁上的SP受体与SP结合可调节肿瘤的血供。

另外,K ishim oto[11]用免疫组化方法检测血管瘤中SP、S2100蛋白的表达,结果显示,大量的SP反应阳性神经纤维分布于肿瘤实质中,肿瘤间质中也有SP反应阳性的神经纤维。据此推测,SP神经纤维末梢释放的SP可能对于该肿瘤的生长具有调节作用。

1.3　生长抑素(somato statin,SST)

SST是含14个氨基酸的环形肽,其氨基酸序列由Brazeau[12]发现。SST具有生长因子一样作用,并广泛分布于与生长激素调节有关或无关的组织中,包括中枢神经系统、下丘脑及肠胰等外分泌、内分泌系统,也有少量分布于甲状腺、肾、肾上腺及前列腺等处。免疫荧光技术显示[13],在小肠的肌间神经丛和粘膜下神经丛内含生长抑素活性的神经元胞体和神经纤维。无论是神经系统来源的生长抑素,还是由胃、肠、胰、甲状腺等内分泌细胞来源的生长抑素,均可通过与靶细胞上高特异性、高亲和力的生长抑素受体结合来发挥其生物学活性。

Reubi研究发现,在大多数垂体腺瘤(G H型)中存在高密度的生长抑素受体[14]。90年代以来,采用先进的分子生物学技术,发现除了垂体腺瘤,还有胰腺内分泌瘤、胃肠道类癌、嗜铬细胞瘤及小细胞肺癌等,其神经内分泌肿瘤的生长抑素受体的阳性率均在70%以上。此外,在恶性淋巴瘤、乳腺癌及若干种神经系统肿瘤(如脑膜瘤、星形细胞瘤等)中,生长抑素受体表达的阳性率也在70%以上[15,16]。在胃癌[17]、肝细胞癌和结肠直肠癌[18]等非APUD(amine precurs or uptake and decarboxylase,APUD)来源的肿瘤中发现有生长抑素受体的表达,另外,Reubi等[19]在瘤组织周围血管中也发现高密度分布的生长抑素受体。这说明生长抑素在多种肿瘤的发生、发展中具有一定的作用。

近年来,许多学者发现生长抑素作为一种重要的细胞增殖和分化的激素调节肽,可利用其抑制肿瘤细胞增殖的效应来治疗肿瘤。Weckbeker[20]等将人胰腺癌MI A2PaCa细胞株接种于裸鼠,用奥曲肽治疗5周,自第2周起,癌细胞的增殖受到抑制,疗程结束后,给药组的肿瘤块体积仅为对照组的48%。Evers[21]等应用同样方法研究类癌,也显示类似的结果。

关于生长抑素抗肿瘤增殖的机理,被认为有以下几个方面,其一存在于瘤细胞中的生长抑素受体直接介导抑制生长因子受体激酶的有丝分裂信号,从而导致肿瘤生长停滞或肿瘤细胞的凋亡。其二是通过肿瘤血管壁高表达的生长抑素受体,抑制血管形成或促进血管强烈收缩以及调节免疫细胞等环节而发挥抑癌效应[22]。

1.4　胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)

CCK是一种能引起胆囊收缩的胃肠道多肽激素,它广泛分布于中枢及外周神经系统,并以神经递质或调质的形式发挥重要作用。在胃肠道的近侧位置,有许多含CCK的内分泌细胞。含CCK的神经纤维以结肠最多,它们分布于平滑肌层和粘膜下层内并穿过粘膜肌层至粘膜层[13]。

CCK发挥作用首先需与靶细胞膜上的特异性受体结合。研究已证明,CCK受体存在多种结构类型,并介导不同的生物学效应,一般将CCK受体分为CCK A型、CCK B型、胃泌素受体3个类型。406种人类肿瘤的调查研究[23]发现,在胃肠道及胰腺肿瘤、乳腺癌等多种肿瘤中均有CCK B/胃泌素受体表达。发生率较高的肿瘤为:髓样甲状腺肿(92%),肺小细胞癌(57%),星形细胞瘤(65%),卵巢基质癌(100%),而CCK A受体出现频率较低,只在胃肠道肿瘤及胰腺癌(39%),脑膜瘤(30%)及成纤维细胞瘤(19%)中有表达。已有研究证实,CCK和胃泌素可通过与胰腺癌、胃癌、结肠癌及肺小细胞癌上的CCK受体结合促进肿瘤的增殖。CCK的来源除了

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