第8章-MHC及其编码分子
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• HLA-DO基因
产物DO分子
产物TAP相关蛋白
• TAP相关蛋白基因
(3) 非经典Ⅰ类基因
• HLA-E基因 • HLA-G基因
• MHC-Ⅰ类链相关基因(MIC)
(4) 炎症相关基因
位于HLA-Ⅲ类基因区内 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白(HSP)基因家族 (5) 免疫无关基因:21羟化酶基因、假基因
第5节 HLA与医学的关系
一、 HLA与疾病的相关性
• 关联(P133)
二、 HLA分子的异常表达与疾病的关系
• HLA-Ⅰ类抗原表达异常:肿瘤细胞表达↓ • HLA-Ⅱ 类抗原表达异常:某些AID如Ⅰ型糖尿病,表达↑
三、 HLA与器官移植 四、HLA与输血(抗HLA抗体引起输血反应)
五、HLA与母胎关系
第 7章
主要组织相容性复合体及其编码分子
【 内容提要】 1、MHC结构及其多基因特性 2、HLA的多态性 基因 编 码 的 产 物
3、HLA-Ⅰ类基因和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子
4、MHC分子和抗原肽的相互作用 5、MHC的功能 6、HLA与医学的关系
第 1节
概述
主要组织相容性复合体的定义
major histocompatibility complex, MHC 现代免疫学理论认为,MHC是位于人或哺乳动物 某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其主要功能 是以其产物——MHC分子参与提呈抗原肽,进而激活
一、HLA复合体定位及结构
------从个体水平认识MHC的结构及其多基因特性
1、经典HLA基因 包括经典HLA-Ⅰ类基因和HLA-Ⅱ类基因(共有224个 基因座位,其中128个为功能性基因) 特点:产物参与抗原提呈,直接激活T细胞;显示高 度多态性;调控特异性免疫应答。
• 经典HLA-Ⅰ类基因
• 原因 • 复等位基因
等位基因(allele):位于一对同源染色体上对应位置的一对
基因 复等位基因:群体中同一座位所可能出现的基因系列
• 共显性(co-dominance):一对等位基因同为显性,为共显性。
HLA复合体中每一对等位基因均为共显性,在杂合状态 下,同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。
• 经典Ⅰ类基因区的位置及座位(包括B、C、A三个座位) • 经典HLA-Ⅰ类基因的产物: 链
链 + 2-m →HLA-Ⅰ类分子
• 经典HLA-Ⅱ类基因
• 经典Ⅱ类基因区的位置及座位(包括DP、DQ、
DR三个亚区,每个亚区又包括两个或两个以上的功 能性基因座位)
• 经典HLA- Ⅱ类基因的产物: 链 、 链
DR-DR、 DQ-DQ、 DP-DP →HLA-Ⅱ类分子 (异二聚体)
2、免疫功能相关基因
传统的Ⅲ类基因+新发现的基因 特点:参与调控固有免疫应答;不显示或仅显示有限的多态性。
(1) 血清补体成分编码基因
• 位于HLA-Ⅲ类基因区内,位于HLA复合体的中部, 编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。 • 其产物不参与抗原提呈,亦非膜结合分子。
二、HLA复合体遗传特征
(一)个体水平的多基因性
(二)高度多态性(polymorphism)
——从群体水平认识HLA基因的多样性 • 多态性的概念: 是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因
座位有两种以上的基因型,即可编码两种以上的产物。
HLA复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体, 具有高度的多态性。
3、MHC分子与抗原肽结合的包容性
含三个层次的含义
○ ○
共同基序中“x”可改变; 锚定残基往往不只一种;
○ 不同MHC分子可结合具有相同基序的抗原肽。
(二) pMHC的生物学意义
1、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产 生免疫应答; 2、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答; 3、有助于设计多肽疫苗。
• 生物学意义 • 是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现, 有利于维持种群的生存与延续。 • 给选择供者带来了很大困难。
(三)单元型遗传 • 表型、基因型与单元型的概念 表型:某一个体HLA抗原特异性型别 基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 单元型(haplotype):HLA基因在同一条染色体上 的组合。
现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态中的
等位基因往往经常地连在一起组成单元型。
意义:检测单元型,选择供者;
不利于分析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。
第 3节
HLA抗原系统
一、HLA抗原的分子结构 (一)HLA-Ⅰ类分子 • 均有两条肽链,一为链(重链) 另一为2-m • 分区 • 肽结合区 • 1和 2→肽结合槽
三、HLA抗原的表达及其调控 (一) HLA抗原的组织分布
主要以膜型存在,也可出现在体液中
1、HLA-Ⅰ类抗原 • 广泛分布在所有有核细胞表面,但表达密度各异 • 成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞 不表达 2、HLA-Ⅱ类抗原 • 不如HLA-Ⅰ类抗原广泛,主要表达在某些免疫 细胞表面,如B、M/Mf、DC、Ta等。
六、HLA与亲子鉴定和法医
• 亲子鉴定 • 个体识别
• 单元型遗传的方式及意义 • 同胞之间 • 亲、子代之间 • 医学意义:选择器官移植供者、亲子鉴定(据目前已公 布的HLA等位基因数据计算,全人类中HLA等位基因组合所 形成的单元型的总数超过百万亿之多。) 。
(四)连锁不平衡和单元型 连锁不平衡:意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出
(2) 抗原加工提呈相关基因
• 位于HLA-Ⅱ类基因区内,各由两个座位组成,编 码相应异二聚体分子,参与抗原的提呈过程。
• 种类:
• 抗原加工相关转运体基因 其产物TAP参与 内源性抗原肽向内质网腔的转运。
• 低分子量多肽基因
• HLA-DM基因
其产物LMP位于胞质溶
胶中,参与对内源性抗原的酶解。 产物DM分子
同内源性抗原肽结合
• 具多态性 • 免疫球蛋白样区 同T细胞表面CD8结合 • 跨膜区 • 胞浆区 参与信号转导
(二)HLA-Ⅱ类分子 • 由和链组成的异二聚体 • 分区
1 和1结构域构成肽结合槽,同外源性抗原肽结合, 多态性残基亦位于此 • Ig样区 非多态性部分,是Ⅱ类分子与T细胞表面CD4分子 结合达的部位 • 跨膜区和胞浆区 • 肽结合区
Байду номын сангаас
二、抗原肽-MHC分子复合物(pMHC) * MHC分子的主要功能即参与抗原提呈! (一)pMHC的特征
1、MHC分子与抗原肽的共同基序结合
MHC-Ⅰ类分子抗原结合凹槽两端封闭,结合的抗原肽较短。 MHC-Ⅱ类分子抗原结合凹槽两端开放,结合的抗原肽较长。
* 锚定位
* 锚定残基
* 共同基序
2、 MHC分子与抗原肽结合的相对选择性
(二)HLA抗原表达的调控(略)
第 4节
MHC的功能
一、参与抗原加工和提呈(主要功能)
T细胞激活的“双识别” (“TCR-肽-MHC”三元体)
二、MHC的其他生物学作用 1、参与对免疫应答的遗传调控 本质:MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原 肽及其亲和力的大小。 2、限制免疫细胞间的相互作用(MHC限制性) 3、参与免疫调节(表达水平、抗原提呈和MHC限制性) 4、参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立 5、调节NK细胞和CTL的细胞毒作用( KIR )。
T淋巴细胞,由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重
识别,在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要 作用。
* 注意命名:
统称 小鼠
基因
MHC H-2复合体
编码产物(蛋白分子)
MHC抗原或分子
人
HLA基因
或HLA基因复合体
HLA抗原或分子
• 小鼠MHC(H-2复合体)的结构及其编码的分子
第2节 人MHC(HLA复合体)