泛耐药鲍曼不动杆菌感染的联合治疗

后对 鲍曼 不 动杆 菌的耐 药性都 有 降低现 象 。原 因在
于 ： 外 排泵 抑制 剂 是一 种 抑 制 质 子转 运 的解偶 联 ① 剂 ， 以抑制 主动 外 排 系统 能 量 来 源 的 质子 浓 度 梯 可
其 中 ３例单 用 多 黏菌 素 Ｂ，０例 联 用利 福 平 ，２例 １ １ 联用 碳青 霉烯 ， 联 用 其 他抗 菌药 。结 果 ７ ％ 患 ７例 ２
类 不 同 ， 够 直 接 不 可 逆地 结 合 不 动 杆 菌 中的 能 Ｐ Ｐ ， 而起 到直 接杀 菌 作用 。除能 对 不 动杆 菌 杀 Ｂ ２从
菌 之外 ， 巴坦 还 可 抑 制 多 种 Ｂ 内酰 胺 酶 ， 为其 舒 一 此 对 不动 杆菌仍 保 持 中度 敏 感 的 主 要原 因之 一 。 ４ ］ 近 年来 有文献 报 道 ， 大剂 量 的舒 巴坦 或 者 舒 巴坦 较 联合 另外 一种 抗生 素对 多重 耐药鲍 曼不 动杆 菌引起 的感 染有 效 。细菌 对氨基 糖苷 类药 物耐药 主要 是产 生修 饰酶 ， 被修 饰后 的药 物 与核 糖体 氨 酰 ２Ｒ Ａ 的 ｔＮ
对 产 ＭＢ ｓ产诱 导 型 Ａ ｐ Ｌ、 ｍ Ｃ酶 、 质 粒 型 Ａ Ｃ酶 产 ｍｐ
２ ６ 多黏 菌 素 Ｂ联 合其 他 抗 菌药 物 ．
部 分 临床 研
究证 明 ， 黏 菌 素 Ｂ加 利 福 平 ， 黏 菌 素 Ｂ加 其 他 多 多
抗 菌 药物 （ 括 亚 胺 培南 、 罗 培 南 、 苄 西 林／ 包 美 氨 舒
５倍 ¨ 另一 方面 可克 服 细 菌对 四环 素 和米 诺 环 素 ；
选择 窗 内富集扩 增 的耐药 菌 主动外 排 系统 只有少 量
激 活 ， 未产 生新 的外 排 系统 ， 并 因此 针对 目前 鲍曼 不
动杆 菌 泛耐药 的问题 ， 联合 治疗 的效 果更 佳 。
２ １ 酶 抑制剂 复 合 药 物联 合 氨 基 糖 苷 类 药 敏试 ．
山东 医药 ２ １ ０ ２年第 ５ ２卷第 １ ５期
泛 耐 药鲍 曼 不 动 杆 菌感 染 的联 合 治 疗
田 雪 。 清 玉 修
（ 第二 军 医大学 附属 长征 医院 ， 上海 ２０ ０ ） ０ ０３
关键词 ： 泛耐药 ； 鲍曼不动杆菌 ； 联合 治疗
中图分类号 ：３３ Ｒ ７ 文献标志码 ： Ａ 文章 编 号 ：０ ２２ ６ （ ０ ２ １ － ８ －３ １０ ．６ Ｘ ２ １ ） ５０ ３０ ０
８ ３
通讯作者 ： 修清玉
山东 医药 ２ １ ０ ２年第 ５ ２卷第 １ ５期 导细 菌产 生继 发耐药 可能 性低 ¨ 。另外 ， 黏菌 素 多 Ｂ对 产 ＭＢ ｓ 产 诱 导 型 Ａ ｐ Ｌ、 ｍ Ｃ酶 、 质 粒 型 Ａ ｐ 产 ｍＣ 酶 的 Ａ Ａ 的抑 菌率 均 很 高 （＞９ ％ ） ， 明 目前 Ｂ ７ 说
病原 菌 之一 。泛 耐药鲍 曼 不动 杆菌 是指 对 目前推 荐
物 。鲍曼不动杆菌对头孢 哌酮／ 巴坦保持高敏 Ｊ 舒
感 性 ， 因在 于舒 巴坦作 用 靶 位 与大 多 数 Ｂ 内酰胺 原 －
用 于鲍 曼不 动杆 菌 感染 经 验 治 疗 药 物 青 霉 素类 、 头
孢 菌 素类 、 环类 、 － 单 Ｂ 内酰胺类 、 喹诺 酮类 、 青 霉烯 碳
为 泛耐 ， ９例患 者 有 ６例 分 别 达 到微 生 物 学 清 除 但
和临床 有效 。酶 抑 制剂 可 以抑 制 多种 Ｂ 内酰胺 ．
酶（ 如碳 青霉 烯酶 ） 的产 生 ， 少碳 青 霉 烯类 抗 生 素 减
耐药 酶的产 生 。
多黏菌素 Ｂ对 Ａ Ａ的体外抗菌活性较好 ， Ｂ 可能与该 药 的作 用机制 和 临床 应 用 的量少 有 关 ； 米 诺 环 素 虽
实 验 同时显 示 ， 黏 菌 素 Ｂ和 利 福 平 联 用 ， 抑 制 多 能
２３ 氟喹诺 酮类 联 合 泵 抑制 剂 羰 基 氰化 物 间氯 苯 ．
腙 （ Ｃ Ｐ 喹诺 酮类药 物 主要 通 过抑 制 细菌 Ｄ Ａ ＣＣ） Ｎ
螺旋 酶 、 止 Ｄ Ａ复制 起 杀 菌作 用 ， 鲍曼 不 动 杆 阻 Ｎ 但 菌对 氟 喹诺 酮类 抗 生 素 的耐 药 性 日渐 升高 ， 耐 药 其 机制 主要 是编 码拓 扑异 构 酶 的基 因 ｇｒ ｙＡ或 ｐｒ ａＣ的
实验 均证 实 了利福平 治疗 ＭＤ — ｂ的有 效性 ¨ 利 ＲＡ ；
抑 制剂 的 药 物 ， 者 多 黏 菌 素 Ｂ联 合 替 加 环 素 治 或 疗， 同时应密 切结合 患者 病情 及感 染菌 的耐药 表型 、 药敏结 果和 经验 用药 的药物疗 效 等综合 情况 合理 用 药， 以防止 耐 药 菌 株 的产 生 和 医 院 内感 染 的扩 散 。
亲 和力 大大减 弱 ， 去干 扰细 菌蛋 白质合 成 的能力 ； 失 而酶 抑制 剂可灭 活此 类修 饰酶 。两 者从 而起 到协 同
类 、 肽类 等 耐 药 者 ， 多 黏菌 素 类 除外 。近 年来 ， 多 但
泛耐 药鲍 曼不 动 杆菌感 染 在全球 范 围 内呈 逐 年上 升
趋势 ， 导致 的全 身 感 染 已成 为 院 内感 染 致 死 的 重 其
有 一定 疗效 Ｊ 。哌拉 西 彬 他 唑 巴坦 与 阿米 卡 星 联
用可使 阿米 卡星 的 Ｍ Ｃ下 降到 ２６ｐ ／ Ｌ 下 降 ５ Ｉ ５ Biblioteka Baidu ｍ （ ｇ
个 浓度 梯度 ） 明显 优 于 哌拉 西彬 他 唑 巴坦 联 合 亚 ， 胺 培南／ 司他 丁钠 ¨ 此 与 哌拉 西彬 他 唑 巴坦 抑 西 ；
突变 导致 拓扑 异构 酶 的改变和 药物 主动泵 出系统增 强¨ 。有报 道称 ， 鲍曼 不动杆 菌 对氟 喹诺 酮 类抗 生
素 的耐药 性从 高 到低为 环丙沙 星 、 氧氟 沙 星 、 左 加替
沙 星 ， 药率 分 别 为 ７ ． ％ 、５ ０ 、０ ０ ¨ 与 耐 ０ ０ ６ ． ％ ６ ． ％ ；
要原因， 临床治 疗 难 度 大 。现 对 泛 耐 药鲍 曼 不 动杆 菌感染 的联合 治疗 综述 如下 。 １ 泛 耐药 鲍曼不 动杆 菌 的耐 药机 制
鲍 曼 不 动 杆 菌 泛耐 药 机制 主要 涉 及 多个 方 面 ：
青霉素结合蛋 白改变 ； 产生多种药物的灭 活酶或修 饰 酶 ， Ｂ 内酰胺 酶 、 如 一 氨基 糖苷 类 修 饰 酶等 ； 药物 作
鲍 曼 不 动杆 菌 （ ｂ菌 ） 一 种 非发 酵革 兰 阴性 Ａ 是
验 证实 含 酶抑制 剂复 合药 物 明显 优 于碳青霉 烯类 药
杆 菌 ， 条件 致病 菌 ， 泛分 布 于土 壤 ， 和 湿 热 环 属 广 水 境 中 ， 导致 各类 感染 ， 易 目前 已成为 严重 的 院内感 染
除 。Ｔ ｓｉ ａｃｎ等研究 了 ３ ２例接 受或 联用 利 福平 、 青 碳 霉烯 类等 治 疗 ＭＤ Ｒ鲍 曼 不 动 杆 菌 严 重 感 染 患 者 ，
泵抑 制 剂 Ｃ Ｃ Ｃ Ｐ联 合 用 药 后 的 耐 药 率 分 别 降 至
５０ 、０ ０ 、０ ０ ； 明喹 诺 酮类 与 Ｃ Ｃ ％ １．％ １． ％ 表 Ｃ Ｐ联合
基金项 目： 国家 十二 五 “ 大 新 药 创 制 ” 目 （ ０ １ Ｘ ９ ０ －０ 一 重 项 ２ １ Ｚ ０ ３ ２０ ３
Ｏ ） １。
外排 泵 的外排 作用 ， 具有 广 谱抗 菌 活性 。文 献报 道， 替加 环素对 泛 耐药鲍 曼 不 动杆 菌 株 的 ＭＩ 为 Ｃ值 敏 感率 ９ ．％ ， ５０ 中敏 率 ３０ ， ．％ 耐药 率 ２０ ．％ 。多 黏 菌素 Ｂ能 与 阴性 菌外 膜 的脂 多糖 相互 作 用 ， 并通 过 细菌 的 “ 自发摄 取通路 ” 取达 到 杀菌 目的 ， 摄 且诱
用 靶位 的改变及 细 胞 膜 通 透性 改变 ； 异 性 外 膜 蛋 特 白的缺 失 ； 外排 泵 的过度 表达 。
２ 泛耐 药鲍 曼不 动杆 菌感 染 的联合 治疗 鉴 于单 药 治疗 泛耐药 鲍曼 不 动杆 菌感染 具 有局
作用 。另 有研究 发 现 ， 头孢 哌酮／ 巴坦联 合 阿米卡 舒 星治疗 由泛耐药 鲍曼 不动 杆菌 引起 的下 呼吸道感 染
２ ２ 替 加环 素 联 合 多黏 菌 素 Ｂ 替 加 环 素 又 称 丁 ．
缩小 突 变选 择窗 ， 但作 用 弱于 两种抗 菌 药物联 合 ， 由
此 推测 ， 高 于 ＭＩ 在 Ｃ浓 度 的 抗 菌 药 物 压 力 下 ， 变 突
甘 米诺 环素 ， 即在 米诺环 素上 加上 了长 长 的侧 链 ， 该 侧链 具 有两 大作用 ， 一方 面 可增加 与靶 位结合 力 ， 对 细菌核 糖体结 合 的紧密 程度 是其 它 四环 素类 药物 的
度， 使药 物在 细菌 体 内的蓄 积量增 加 ， 复 细菌对 药 恢
物的敏感性 ； ②靶位点的改变， Ｄ Ａ促旋酶或拓 即 Ｎ
扑 异构 酶 活性位 点 的 改变 ， 加 药 物 与 氟 喹诺 酮 类 增
的亲 和力 。
者临床治愈 ， ％临床改善 ，３ １ ５ １ ％治疗失败 。说明多 黏菌 素 Ｂ联用 治疗 Ｍ Ｒ鲍曼 不动 杆菌感 染有 效 。 Ｄ
果。
动杆菌 的单药治疗已显现 出其局限性。近年来体 内 试验 证 实 ， 种抗 菌 药 物 联 合 应 用 可 以缩 小 细 菌 耐 两
药 突变 选择 窗 ， 减少 耐药 突变体 产 生 的机 会 ， 从而 有 效 控制 耐 药 ｊ 。抗 菌 药 物 与 外 排 抑 制 剂 联 合 可 以
综上 所述 ， 对泛 耐药鲍 曼不 动杆 菌 的感染 ， 应慎 用抗 菌 药物 ， 建议 对泛 耐 药 鲍 曼 不动 杆 菌 应 用 含 酶
２ ４ 含酶 抑制 剂复 合 药 物 联合 利 福 平 利福 平 治 ．
疗（ ＲＡ ） ＭＤ － ｂ 的研 究 近年来 多 有报 道 。体 外 和 动物
限性 ， 联合 治疗 已成 为新 的趋 势 。 自从 １９ ９ １年首 次
发 现耐 碳青 霉烯 类 抗 生素 不 动 杆 菌 以来 … ， 曼 不 鲍
制 细菌 细胞 壁合 成有关 。同时 阿米卡 星可使 细胞膜 失 去稳 定 ， 同导 致 细 胞 膜 稳 定 性 下 降 ， 透 性 上 共 渗 升， 即阿米 卡星 易渗透 进入 细胞 ， 也更 易结合 细菌 的 靶位 ， 抑制 核 糖 体 ， 而 达 到 抑 制 蛋 白质 合 成 的效 进
的 Ａ Ａ 的抑 菌率 不高 ， Ｂ 但多 黏菌 素 Ｂ恰 能弥 补这 一
缺陷 ， 因此 临床 上两者 合用 具有 良好疗 效 。
巴坦 、 哌拉 西 彬 他 唑 巴坦 、 喹诺 酮类 等 ） 有 联 氟 具 合抗 菌活性 。Ｐｎｅ ａｋｙ等报 道 ， 管鲍曼 不动 杆菌 尽 耐 碳青霉 烯类抗 生 素 越 来越 多 ， 对 于 耐美 罗培 南 但 的鲍曼 不动 杆 菌 ， 罗 培南 与 多粘 菌 素 Ｂ联 合有 协 美 同作用 。动物 试验证 实 ， 在小 鼠体 内 ， 进行 多药 耐药 （ Ｒ） 曼不 动杆 菌药物 治 疗实 验 中发 现 ， 多黏 ＭＤ 鲍 将 菌 素 Ｂ与亚 胺 培 南 联合 有 很 好 治疗 作 用 。体 外
Ｍ Ｒ鲍 曼 不 动杆 菌 。 国外 临 床研 究 报 道 ，４例 Ｄ １ 呼吸机 相关 ＭＤ Ｒ鲍 曼 不 动杆 菌 对 碳青 霉 烯 类 抗 菌 药 物耐 药 患者 ， ８ｈ静 脉 给 予 多 黏 菌 素 Ｂ ０ 每 ２０万 Ｕ， ２ 每 ４ｈ给予 利福平 ６０ｍ 。结果 ９例 细 菌学 清 ０ ｇ
同时须 积极 预 防泛耐 药 鲍 曼 不 动杆 菌 感 染 ， 隔 离 从
福平单药治疗 Ａ 分别在体外试验 ４ 、 内试验 ｂ ８ｈ 体