眼科学 绪论
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***P<0.001 与安慰剂对比
▪ 与维速达尔组相比，ranibizumab各剂量组在24个月内能够有效
的维持或提高视力
Anti-Angiogenic Drugs in Clinical Trial for Cancer
A6 Alpha5Beta1 Integrin Antibody ABT-510 Actimid Angiocol Angiostatin Angiozyme Aplidine Aptosyn ATN-161 Avastin (bevacizumab) AVE8062A Benefin BMS275291 Carboxymidotriazole CC4047 CC7085 CDC801 Celebrex (Celecoxib) CEP-7055 CGP-41251/PKC412
Cilengitide
Combretastatin A4P CP-547, 632 CP-564, 959 Dexrazoxane Didemnin B DMXAA EMD 121974 Endostatin（中国上市产品） Flavopiridol GBC-100 Genistein Concentrated Polysaccharide Green Tea Extract Interleukin-12 INGN 201 Interferon alfa Iressa LY317615 Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium (90Y) Medi-522 Metaret (suramin) Metastat (Col-3)
《眼科学》国家精品资源共享课
第一章 绪论（一）
理论授课
瞿佳
转化医学Translational medicine
将基础研究的成果转化成为能够为患者提供的真正治 疗手段的活动 强调的是从实验台到临床的联接
实验室
临床
发展转化医学研究的机遇和挑战
大量的研究成果如何真正推动肿瘤等重大疾病防治的进步？
最近30年，癌症导致的死亡率没有发生根本性的变化？
• 样本量：716例患有轻微典型性或隐匿性CNV的患者
来自百度文库
• 治疗组（1:1:1）：0.3mg， 0.5mg，安慰剂
• 观察：24月
研究者初筛患者
读片中心确定病变
轻微典型性或隐匿性 （n＝716）
安慰剂 （n＝238）
随机分组1:1:1
Ranibizumab 0.3mg
Ranibizumab 0.5mg
IV 上市后研究，药物的危险性，益处以及更加合理 地临床应用
1979-1983
101项认为应该应用于临床的发现 只有5项获得了临床应用的批准 only1项被广泛应用
Source: Am. J. Med. 114 (2003) 477
从杂志报道
临
床应用
需要：14 ~ 44 years
平均: 24 years
24个月视力变化均值（ETDR S字母）
21.4个 字母***
20.3个 字母***
▪ 与安慰剂组相比， Ranibizumab各剂量组
P<0.001 与安慰剂对比*在24个月内能够有效的提高视力
ANCHOR Study：研究设计
83个中心，双盲，治疗对照临床研究 样本量：423例患典型性为主型CNV的患者 观察时间：24月 研究者初筛患者
Clone Fab-12
Fab-Y0317
大肠杆菌表达系统 (非糖基化)
质粒 = pY0317
Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951
MARINA：研究方法－研究设计
• 美国96个中心，双盲，安慰剂对照临床研究
读片中心确定入组
典型性为主型（n＝ 423）
随机分组1:1:1
维速达尔PDT
安慰剂 （n＝143）
安慰剂PDT
Ranibizumab 0.3mg
（n＝140）
安慰剂PDT
Ranibizumab 0.5mg
（n＝140）
24个月视力变化均值（ETDRS 字母）
20.5个 字母*** 17.9个 字母***
Neovastat NM-3 NPe6 Octreotide Oltipraz Paclitaxel Panzem (2ME2) Penicillamine PI-88 PSK PTK787/ZK222584 Revimid Ro317453 Squalamine SU11248 SU6668 Temptostatin Tetrathiomol Thalidomide UCN-01 VEGF Trap
心脑血管疾病、代谢性疾病似乎也没有得到遏制！
translation
“bench to bedside”
眼科转化医学研究的独特性
易观察 对全身系统影 响小 效果评价直观 ……
眼科转化医学提出的背景
从临床中提取科学问题 研究机制：弄清了VEGF在AMD继发CNV 发生中起关键作用
建立研究方法，检测手段和方法： 设计治疗对策：抗VEGF治疗
Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66
雷珠单抗 - 仅为Fab片段, 不含Fc段, 非糖基化表达
Mab A.4.6.1
Source: Science. 321 (2008)1298
里程碑！
里程碑！
2005-2006
Genetech联手Roche和Novartis
Avastin和Lucentis相继上市了！
1997
Humanization (E. coli expression system, not glycosylated)
Clones MB1.6/Y0101
中华仓鼠 哺乳动物卵巢 细胞表达系统
(糖基化)
Plasmid = pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LC Clone = G7 Clone
Mab A.4.6.1
Fab-12
pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LC G7 Clone
只能在实验动物上进行（受限，动物保护） 目的 证明在理化或细胞实验的效果 摸索剂量. 毒理学研究.
I 在小规模人群(20-80) 中试验，评价其安全性， 确定
安全剂量，了解其副作用
II 在更大人群中进行试验(100-300) ，了解其有效 性，
并进一步观察其安全性
III 大规模人群试验 (1,000-3,000) 证实其疗效， 检测副作用，与其他疗法进行比较
▪ 与维速达尔组相比，ranibizumab各剂量组在24个月内能够有效
的维持或提高视力
Anti-Angiogenic Drugs in Clinical Trial for Cancer
A6 Alpha5Beta1 Integrin Antibody ABT-510 Actimid Angiocol Angiostatin Angiozyme Aplidine Aptosyn ATN-161 Avastin (bevacizumab) AVE8062A Benefin BMS275291 Carboxymidotriazole CC4047 CC7085 CDC801 Celebrex (Celecoxib) CEP-7055 CGP-41251/PKC412
Cilengitide
Combretastatin A4P CP-547, 632 CP-564, 959 Dexrazoxane Didemnin B DMXAA EMD 121974 Endostatin（中国上市产品） Flavopiridol GBC-100 Genistein Concentrated Polysaccharide Green Tea Extract Interleukin-12 INGN 201 Interferon alfa Iressa LY317615 Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium (90Y) Medi-522 Metaret (suramin) Metastat (Col-3)
《眼科学》国家精品资源共享课
第一章 绪论（一）
理论授课
瞿佳
转化医学Translational medicine
将基础研究的成果转化成为能够为患者提供的真正治 疗手段的活动 强调的是从实验台到临床的联接
实验室
临床
发展转化医学研究的机遇和挑战
大量的研究成果如何真正推动肿瘤等重大疾病防治的进步？
最近30年，癌症导致的死亡率没有发生根本性的变化？
• 样本量：716例患有轻微典型性或隐匿性CNV的患者
来自百度文库
• 治疗组（1:1:1）：0.3mg， 0.5mg，安慰剂
• 观察：24月
研究者初筛患者
读片中心确定病变
轻微典型性或隐匿性 （n＝716）
安慰剂 （n＝238）
随机分组1:1:1
Ranibizumab 0.3mg
Ranibizumab 0.5mg
IV 上市后研究，药物的危险性，益处以及更加合理 地临床应用
1979-1983
101项认为应该应用于临床的发现 只有5项获得了临床应用的批准 only1项被广泛应用
Source: Am. J. Med. 114 (2003) 477
从杂志报道
临
床应用
需要：14 ~ 44 years
平均: 24 years
24个月视力变化均值（ETDR S字母）
21.4个 字母***
20.3个 字母***
▪ 与安慰剂组相比， Ranibizumab各剂量组
P<0.001 与安慰剂对比*在24个月内能够有效的提高视力
ANCHOR Study：研究设计
83个中心，双盲，治疗对照临床研究 样本量：423例患典型性为主型CNV的患者 观察时间：24月 研究者初筛患者
Clone Fab-12
Fab-Y0317
大肠杆菌表达系统 (非糖基化)
质粒 = pY0317
Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951
MARINA：研究方法－研究设计
• 美国96个中心，双盲，安慰剂对照临床研究
读片中心确定入组
典型性为主型（n＝ 423）
随机分组1:1:1
维速达尔PDT
安慰剂 （n＝143）
安慰剂PDT
Ranibizumab 0.3mg
（n＝140）
安慰剂PDT
Ranibizumab 0.5mg
（n＝140）
24个月视力变化均值（ETDRS 字母）
20.5个 字母*** 17.9个 字母***
Neovastat NM-3 NPe6 Octreotide Oltipraz Paclitaxel Panzem (2ME2) Penicillamine PI-88 PSK PTK787/ZK222584 Revimid Ro317453 Squalamine SU11248 SU6668 Temptostatin Tetrathiomol Thalidomide UCN-01 VEGF Trap
心脑血管疾病、代谢性疾病似乎也没有得到遏制！
translation
“bench to bedside”
眼科转化医学研究的独特性
易观察 对全身系统影 响小 效果评价直观 ……
眼科转化医学提出的背景
从临床中提取科学问题 研究机制：弄清了VEGF在AMD继发CNV 发生中起关键作用
建立研究方法，检测手段和方法： 设计治疗对策：抗VEGF治疗
Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66
雷珠单抗 - 仅为Fab片段, 不含Fc段, 非糖基化表达
Mab A.4.6.1
Source: Science. 321 (2008)1298
里程碑！
里程碑！
2005-2006
Genetech联手Roche和Novartis
Avastin和Lucentis相继上市了！
1997
Humanization (E. coli expression system, not glycosylated)
Clones MB1.6/Y0101
中华仓鼠 哺乳动物卵巢 细胞表达系统
(糖基化)
Plasmid = pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LC Clone = G7 Clone
Mab A.4.6.1
Fab-12
pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LC G7 Clone
只能在实验动物上进行（受限，动物保护） 目的 证明在理化或细胞实验的效果 摸索剂量. 毒理学研究.
I 在小规模人群(20-80) 中试验，评价其安全性， 确定
安全剂量，了解其副作用
II 在更大人群中进行试验(100-300) ，了解其有效 性，
并进一步观察其安全性
III 大规模人群试验 (1,000-3,000) 证实其疗效， 检测副作用，与其他疗法进行比较