肿瘤免疫治疗的抗体治疗 PD-1和PD-L1
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）癌症相当于对一个人宣判死刑，但CAR-T细胞和PD1/PDL1免疫疗法给人类战胜癌症带来了新的希望。
在第二篇中介绍了CAR-T细胞免疫法，今天在介绍PD1/PDL1之前，我们首先进行背景介绍，帮助大家理清思路，从而更好的理解PD1/PDL1抑制剂的作用原理。
一、一个中心——T细胞机体：激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击肿瘤：抵制T细胞，想方设法保命T细胞是免疫疗法的核心，它承担着细胞毒性功能的大部分责任，因此当病人出现肿瘤时，T细胞拥有巨大的能量。
一方面T细胞可以对肿瘤进行攻击，或保持缄默，让肿瘤继续繁殖，因此肿瘤细胞在扰乱T细胞攻击方面有“巨大的进展”。
一般而言，免疫抑制是癌症治疗过程中最大的难题，因为癌症细胞和肿瘤微环境能够表达受体，从而限制免疫系统对肿瘤的攻击。
肿瘤细胞躲避免疫系统但程序性死亡受体PD1的发现，使科研人员能够创造新的抗体来抑制肿瘤细胞的免疫抑制作用。
通过靶向免疫抑制检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡蛋白（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），来抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用。
二、什么是免疫检查点？为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。
免疫检查点免疫检查点——包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡1（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。
免疫耐受和免疫激活是个精细活儿，T细胞的激活过程受多种物质的调控。
首先T细胞受体识别外来抗原，再经历一个被多种下游效应物激活的过程（ZAP70, FYN, LCK, LAT等）。
下游激活效应物的质量和数量基于T细胞接收到的共刺激和抑制剂分子信号，这些信号通常位于抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突细胞）、B细胞和NK细胞等。
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别
引言概述：免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要方法之一，其中PD1和PDL1抑制剂是最常见的免疫治疗药物。
在上一篇文章中，我们介绍了PD1和PDL1的基本概念及其在肿瘤治疗中的作用。
本文将继续探讨PD1和PDL1这两种免疫治疗药物之间的区别，包括在临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面的具体对比。
正文内容：1.临床应用差异1.1PD1抑制剂的临床应用1.1.1国际上已经上市的PD1抑制剂1.1.2PD1抑制剂的主要临床应用领域1.2PDL1抑制剂的临床应用1.2.1国际上已经上市的PDL1抑制剂1.2.2PDL1抑制剂的主要临床应用领域2.作用机制异同2.1PD1的作用机制2.1.1PD1在免疫调节中的作用2.1.2PD1与肿瘤免疫逃逸的关系2.2PDL1的作用机制2.2.1PDL1在免疫调节中的作用2.2.2PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用2.3PD1和PDL1的结合作用机制3.副作用差异3.1PD1抑制剂的副作用3.1.1常见的PD1抑制剂的副作用3.1.2罕见但严重的PD1抑制剂的副作用3.2PDL1抑制剂的副作用3.2.1常见的PDL1抑制剂的副作用3.2.2罕见但严重的PDL1抑制剂的副作用3.3副作用的处理和管理策略4.适应症区别4.1PD1抑制剂的适应症4.1.1获得性或原发性PD1抑制剂治疗适应症4.1.2PD1抑制剂联合治疗的适应症4.2PDL1抑制剂的适应症4.2.1获得性或原发性PDL1抑制剂治疗适应症4.2.2PDL1抑制剂联合治疗的适应症5.未来发展方向5.1PD1和PDL1抑制剂的联合治疗5.2免疫治疗的个体化和精准化5.3新一代免疫治疗药物的研发总结：通过对PD1和PDL1抑制剂的区别进行了全面分析，我们可以看出，尽管PD1和PDL1有所不同，但两者在肿瘤治疗中具有重要作用。
PD1和PDL1抑制剂都是目前最常见的免疫治疗药物，其临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面也存在一些差异。
PD-1与PD-L1的区别
PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。
经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。
为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。
一、什么是PDT和PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。
也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。
那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。
因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。
当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。
但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。
为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的一种新型治疗方式。
相较于传统的肿瘤治疗手段，如化疗、放疗等，免疫治疗能够更准确地攻击癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害，有效提高疗效和生存质量。
本文将探讨肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及其作用机制。
一、PD-1/PD-L1途径PD-1（programmed death-1，程序性死亡-1）是一种T细胞表面上的抑制性共刺激分子，已经被证明与多种肿瘤的发生和发展有关。
PD-1能够结合PD-L1（programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1）等配体，抑制T细胞的活性和增殖，从而影响机体的免疫功能。
肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来使T细胞失活、减少肿瘤免疫反应，从而逃避免疫攻击。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在临床上得到广泛应用。
它们通过抑制PD-1与PD-L1的结合，激活抗肿瘤免疫反应，改善患者的治疗效果和生存率。
二、免疫检查位点的作用除了PD-1/PD-L1途径之外，免疫检查位点（immune checkpoint）也是肿瘤免疫治疗中不可忽视的重要因子。
在正常情况下，免疫检查位点通过控制自身正常的免疫反应维持机体内环境稳定。
但是，在肿瘤的存在下，肿瘤细胞可以通过表达特定的免疫检查位点来干扰T细胞的活性，从而逃避免疫攻击。
目前，已经有许多免疫检查位点可供选择。
除了PD-1/PD-L1途径之外，还包括CTLA-4（cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4），TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3）、LAG-3（lymphocyte-activation gene 3）等。
其中，抗CTLA-4单抗已经在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中得到了广泛应用。
三、肿瘤微环境的作用肿瘤微环境指的是肿瘤周围的细胞、基质、因子等环境因素。
PD-1／PD—L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展
２ ． １ 黑色 素瘤 到 目前 为止 ， 黑 色素 瘤的免 疫 治疗 已经取
得 了很 大的临床 进展 。２ ０ １ ４年 Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣等 的一项 Ⅲ期 临床 试验 结果显示 ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍａ ｂ组和达卡巴嗪 组的一年生存率 分别 为７ ３ ％和 ４ ２ ％， 客观缓解率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） 分别为 ４ ０ ％和 １ ４ ％。 ２ ０ １ ４年 ７月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ率 先在 日本获批 用 于晚 期 黑色素 瘤 的治疗 ； ２ ０ １ ４年 １ ２月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ同样获得 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于晚 期 黑素瘤患者的治疗Ｅ １ ４ ］ 。在 ２ ０ １ ４年 的 Ａ Ｓ Ｃ Ｏ黑色素瘤会议
免 疫应答能 力。 目前 已有 多项临床 试验正在对 Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 抑 制剂进行 Ｉ 临床研 究， 研 究结果也 已经证 实 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—
Ｌ １ 抑 制 剂 对 多种 肿 瘤 具 有 显 著 疗 效 ，目前 已 经 有 多 种
Ｐ Ｄ一１ 抑制 剂被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于恶性肿 瘤的治 疗。本文 主要 是对 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—Ｌ １抑制 荆在 不 同肿 瘤 临床 疗效 的研 究新
１ Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 信 号通 路及肿瘤免疫逃逸概述
手术治疗、 化 疗、 放疗是传 统的肿瘤治疗方 法， 随 着人 们 对肿瘤免 疫学的研 究 ， 免 疫治疗 已经成为难治性或 者复发性
肿 瘤 的 一种 新 的 治 疗 方 法 … 。 传 统 的 免 疫 治 疗 方 法 主 要 是
程远 ， 黎 军 和
南 昌大学第一附属 医院肿瘤科 （ 南昌３ ３ ０ ０ ０ ６ ）
最新pd-1和pd-l1的免疫治疗
• 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
• 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
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OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
PD-1PD-L1免疫疗法的前世今生
PD-1PD-L1免疫疗法的前世今生星期四2019年9月5日不忘初心，砥砺前行！肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大疗法。
2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症方面的贡献。
今天，《指南解读》编委、复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士与大家来一起聊聊PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生！PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生对于现在日益成熟的免疫治疗，其实早在十年前国外已经开展了临床研究。
今天邱医生首先带大家看一下十几年前“第一个吃螃蟹的人”（即接受免疫治疗）的人，现状如何？我们分别从nivolumab （O药）和Pembrolizumab（k药）最早的临床试验谈起。
2006年，全球第一个PD-1单抗的临床试验确定了nivolumab（O药，纳武利尤单抗）在人体的安全性及有效性，2008年开始的nivolumab（O药）最早的CA209-003研究证实了nivolumab在恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。
CA209-003研究CA209-003研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在评估nivolumab用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肾透明细胞癌（RCC），恶性黑色素瘤的疗效和安全性。
入组患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周给药一次，每8周为一个治疗周期，直至患者出现进行性疾病或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组，最大治疗持续时间为96周。
纳入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。
结果整体生存曲线显示生存时间如下：3年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），总生存（OS）率RCC为40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），总生存（OS）率NSCLC为18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），总生存（OS）率RCC为27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）总生存（OS）率NSCLC为15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别(二)2024
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别（二）引言概述：免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重要进展，其中PD1和PDL1免疫检查点抑制剂引起了广泛的关注。
在免疫治疗PD1和PDL1的应用中，这两个分子扮演着重要的角色。
虽然它们在名称上相似，但它们在结构、作用机制和临床应用方面存在着一些区别。
本文将从5个大点来阐述PD1和PDL1的区别。
正文：1. 结构和功能的差异a. PD1是一种细胞膜上的免疫调节分子，属于CD28家族。
而PDL1则是PD1的配体，主要表达在肿瘤细胞上和免疫细胞中。
b. PD1与PDL1结合后，会抑制T细胞的活化和增殖，从而抑制免疫反应。
PDL1的表达能够帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
2. 表达的差异a. PD1在正常组织中表达较少，主要集中在免疫细胞上。
而PDL1在多种肿瘤细胞中高度表达。
b. PD1的表达受到多种因素的调控，如炎症因子的刺激。
PDL1的表达受到肿瘤微环境中的信号通路的调控。
3. 功能调节的方式a. PD1通过与PDL1结合，通过抑制T细胞活化而调节免疫反应。
这种抑制作用在肿瘤发生和发展过程中起到关键作用。
b. PDL1通过与PD1结合和其他配体（如CD80）相互作用，也能够在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。
4. 应用范围和效果a. PD1和PDL1抑制剂已被广泛应用于多种癌症的治疗中，如黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
然而，PD1抑制剂在某些肿瘤类型中显示出更好的疗效。
b. PD1和PDL1抑制剂可单独使用，也可以与其他抗癌药物（如化疗药物）联合应用，以增强治疗效果。
5. 安全性和副作用a. PD1和PDL1抑制剂的使用在治疗肿瘤方面显示出较好的安全性，相对于传统的化疗而言，其副作用较轻。
b. 然而，PD1和PDL1抑制剂仍可能出现免疫相关的不良事件，如免疫性甲状腺炎、皮肤反应等。
总结：免疫治疗中的PD1和PDL1在结构、功能、表达、调节方式、应用范围和安全性等方面存在一些区别。
了解这些区别可以帮助我们更好地理解它们在抗癌治疗中的作用机制和临床应用。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药应用ppt课件
MH
TCR
C
+++
树突状 细胞
B 7 B
CD2 8
CTLA
+++
T细 胞
7 -4 - - -
AntiCTLA-4
CTLA-4 通路
TCR MH
C
+++
T细
PD- PD-
胞
- - - 1 L1
Anti-PD-1/PDPD- L1PD-
- - - 1 L2
Anti-PD1
PD-1 pathway
肿瘤细胞
ppt课件.
5
PD-1/PD-L1简介
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导 活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中发挥重要作用。
• • PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬
Stromal PD-L1 modulation of T cells
ppt课件.
Immune cell modulation of T
cells
PD-L2-mediated inhibition of TH2 T
cells
3
免疫检查点抑制剂可有效治疗肿瘤
淋巴结
肿瘤微环境
激活(细胞因子，溶解，扩散，迁移至肿瘤)
CTLA-4是一种白细胞分化抗原，也是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子
配体。CTLA-4对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，是目前被认为较
有希望的新的免疫抑制药物。
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点近年来，肿瘤免疫治疗取得了一系列重要的突破，其中最为引人注目的是免疫检查点治疗。
免疫检查点指的是肿瘤细胞表面或肿瘤微环境中存在的分子结构，它们可以调节免疫细胞的活性和功能，从而保护肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。
因此，通过干预免疫检查点的功能，可以重建肿瘤免疫反应，提高肿瘤治疗效果。
免疫检查点分子主要包括PD-1、PD-L1、CTLA-4等。
它们分别位于T细胞表面和肿瘤细胞表面，通过特定的结合反应，可以抑制T细胞的活性，从而减少对肿瘤细胞的攻击。
需要注意的是，免疫检查点分子并不是肿瘤细胞独有的结构，它们在正常组织中也存在。
因此，在干预免疫检查点的过程中，需要谨慎平衡对癌细胞的杀伤和对正常细胞的保护。
PD-1/PD-L1抑制剂是目前最为广泛应用的免疫检查点治疗方法之一。
它们可以通过阻断PD-1和PD-L1之间的结合，从而减少对T细胞的抑制作用，提高T细胞对肿瘤的攻击效果。
PD-1/PD-L1抑制剂的研究始于20世纪90年代，最早使用小鼠模型进行实验验证。
之后，大量的临床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤治疗中都具有非常显著的疗效，如黑色素瘤、肺癌、头颈癌、肾细胞癌等。
尽管PD-1/PD-L1抑制剂已经被证明是一种非常有效的肿瘤免疫治疗方法，但仍然存在一些问题亟待解决。
首先，部分患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗时并未获得有效的治疗效果。
其次，由于PD-1/PD-L1抑制剂作用的非特异性，也会抑制正常免疫系统，导致一些免疫介导的不良反应，如免疫性炎症、骨髓抑制等。
为了解决这些问题，近年来研究人员开展了多种策略，以提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和减少不良反应。
其中最为重要的是联合治疗和PD-L1阳性筛选。
联合治疗指的是将PD-1/PD-L1抑制剂与其他肿瘤免疫治疗方法联合应用，如细胞因子治疗、肿瘤疫苗、CAR-T细胞治疗等。
联合治疗可以增强免疫细胞对肿瘤的攻击效果，提高治疗响应率和持续时间，同时减少不良反应发生的风险。
PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展
PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。
通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。
关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。
程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。
肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。
许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。
经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。
二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。
PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。
胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。
PD-1PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理
PD-1PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理PD-1/PD-L1免疫疗法，是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的治疗方法。
PD-1全称是程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。
PD-L1全称是程序性死亡受体-配体1，英文名字programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。
下面以图文的形式跟大家说一下PD-1/PD-L1的作用机理：图文解释：上图可见，左边是T细胞，右边是肿瘤细胞。
T细胞有“人体卫士”之称，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。
但是肿瘤细胞是比较狡猾的，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白（是PD-1的配体），当两个小手（PD-1与PD-L1）结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。
随之，越来越多的T细胞被肿瘤细胞“俘获”而失去了活性，所以人体的免疫力也越来越低，这也是为什么肿瘤患者的免疫力会低于正常人、并且没有进行及时的抗肿瘤治疗的情况下肿瘤增长迅速的原因。
图文解释：（这张图片也比较重要，能不能理解PD-1/PD-L1免疫抑制剂是如何发挥作用的，就看这张图片了）。
上图可见，在与T 细胞的PD-1蛋白结合的是PD-1抑制剂，与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合的是PD-L1抑制剂。
这样的结合方式，使原本被肿瘤细胞绑架的T细胞，重获自由，于是又可以拿起武器重新识别肿瘤细胞并进行攻击杀伤了。
PD-1/PD-L1免疫抑制剂的作用就是阻断肿瘤细胞和T细胞结合，使人体卫士T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除。
有三张小漫画，可以一起看一下：T细胞功能正常运作时，能识别及攻击肿瘤细胞。
肿瘤细胞的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1受体结合，T细胞无法识别肿瘤细胞，肿瘤细胞开启免疫逃逸。
pd-(l)1抑制剂简介演示
pd-(l)1抑制剂分类
PD-1抑制剂可分为单克隆抗体和拮抗剂两类。
单克隆抗体如Nivolumab、Pembrolizumab等，可与PD-1受体结合，阻断PD1信号通路；拮抗剂则可抑制PD-1与配体的相互作用。
pd-(l)1抑制剂发展历程
PD-1抑制剂的研究始于20世纪 90年代，早期发现PD-1信号通 路在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作
pd-(l)1抑制剂简介 演示
目 录
• 引言 • pd-(l)1抑制剂概述 • pd-(l)1抑制剂的作用机制 • pd-(l)1抑制剂的临床应用 • pd-(l)1抑制剂的疗效与安全性 • 未来展望与研究方向
01
CATALOGUE
引言
背景介绍
肿瘤免疫治疗是一种新型的治疗方式，旨在通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿 瘤。
pd-(l)1抑制剂的安全性问题
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ01
02
03
免疫相关不良反应
pd-(l)1抑制剂可激活免疫 系统，导致免疫相关不良 反应，如肺炎、结肠炎、 肝炎等。
药物相互作用
pd-(l)1抑制剂可能与其它 药物相互作用，导致不良 反应或疗效降低。
耐药性问题
部分患者对pd-(l)1抑制剂 产生耐药性，影响治疗效 果。
pd-(l)1抑制剂的临床应用
肺癌的治疗应用
非小细胞肺癌
PD-1抑制剂对非小细胞肺癌有显著疗效，特别是对于PD-L1表达阳性或TMB（肿瘤突变负荷）高的 患者。
小细胞肺癌
尽管小细胞肺癌对化疗较为敏感，但PD-1抑制剂在部分患者中仍显示出了良好的疗效。
肾细胞癌的治疗应用
肾透明细胞癌
PD-1抑制剂在肾透明细胞癌的治疗中发 挥了重要作用，特别是对于PD-L1表达阳 性的患者。
pd-1免疫治疗法的原理及其应用
PD-1免疫治疗法的原理及其应用概述PD-1免疫治疗法是一种新型的肿瘤治疗方法，可以通过激活免疫系统，抑制肿瘤生长和扩散。
本文将介绍PD-1免疫治疗法的原理以及其在临床上的应用。
PD-1免疫治疗法的原理PD-1免疫治疗法的原理基于免疫检查点的作用机制。
PD-1（Programmed Death 1）是一种表达在免疫细胞表面的蛋白质，它与PD-L1（Programmed Death Ligand 1）结合后，可以抑制免疫细胞的活化和功能。
PD-L1通常表达在肿瘤细胞表面，当PD-1与PD-L1结合后，会抑制免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，从而使肿瘤逃脱免疫系统的清除。
PD-1免疫治疗法利用抗体针对PD-1和PD-L1，可以阻断PD-1与PD-L1的结合，解除免疫细胞的抑制状态，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击力。
这一治疗方法不仅可以直接抑制肿瘤生长，还可以激活机体的免疫反应，增强免疫系统的杀伤力，提高肿瘤治疗效果。
PD-1免疫治疗法的应用PD-1免疫治疗法在临床上已经得到了广泛的应用。
它被证明对多种肿瘤的治疗都具有显著的疗效，具体应用如下：1.非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1免疫治疗药物已被批准用于NSCLC的一线和二线治疗。
在一些临床试验中，与化疗相比，PD-1免疫治疗药物可以显著延长患者的生存期，并减少化疗的不良反应。
2.黑色素瘤：PD-1免疫治疗法已经成为黑色素瘤的标准治疗方法。
临床试验显示，PD-1免疫治疗药物可以使一部分黑色素瘤患者的肿瘤完全消失或部分萎缩，并显著延长患者的生存期。
3.乳腺癌：PD-1免疫治疗法正在被广泛研究用于乳腺癌的治疗。
初步研究结果显示，PD-1免疫治疗药物可以使一部分乳腺癌患者的肿瘤缩小或稳定，但对不同亚型的乳腺癌疗效有所差异。
4.肝癌：PD-1免疫治疗法已经在肝癌的治疗中取得了一定的进展。
临床试验显示，PD-1免疫治疗药物可以改善一部分肝癌患者的生存率和生存期。
结论PD-1免疫治疗法作为一种新型的肿瘤治疗方法，通过激活免疫系统，抑制肿瘤生长和扩散。
PD1与PD-L1抑制剂作用机制、疗效、价格大盘点
PD1与PD-L1抑制剂作⽤机制、疗效、价格⼤盘点 PD1抑制剂和PD-L1抑制剂作为作⽤于同⼀通路（PD1-PD-L1）的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作⽤，经常被⼤家混为⼀谈。
今天的介绍，旨在解开他们的神秘⾯纱。
PD1和PD-L1抑制剂作⽤机制的区别PD-L1抑制剂为IgG1抗体，IgG1具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的PD-L1。
因⽽PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。
换句话说，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的⾯纱。
PD-1抑制剂为IgG4抗体，IgG4具有抗炎的⽣物学功能，能够针对T细胞发挥作⽤。
PD-1表达于T细胞表⾯，PD-1抑制剂通过与T细胞表⾯的PD-1结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。
也就是说，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。
IgG4抗体结构不稳定，可能降低治疗效果，因⽽⼏乎所有PD1抑制剂进⾏了修饰——S228P的修饰。
不同PD1抑制剂的修饰⽔平存在差异，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发⽣。
PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表⾯PD-L1与T细胞表⾯B7-1的结合能⼒，有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。
PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作⽤的发⽣。
PD1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从⽽增加间质性肺炎的发⽣。
不良反应发⽣率PKNSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发⽣率是接受PD-L1抑制剂的两倍，且P值有显著性意义。
所有级别和3-4级间质性肺炎的发⽣率，PD-1单抗均显著⾼于PD-L1单抗，有显著性意义。
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PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序 性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红 血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这 些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它 决定红血球的死亡更替。
T细胞的负性刺激调控
• 为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病， 人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的 强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害，主要 有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。
• 但是肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活， 从而逃脱免疫系统的围剿，即免疫逃逸。
• 这些肿瘤特异性的体细胞突变可以产生新抗原，称之为“neo-antigens”， 是T细胞的重要识别位点。
• 在快速增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免 疫检查点抑制剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的功能，只有在 被解除阻断后，T细胞才能恢复功能。在免疫检查点抑制剂的前期的临床 试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。
主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。
• 而主动免疫中的免疫检查点抑制剂，就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、 PD-L1抑制剂。
T淋巴细胞的激活
• 一般而言人体免疫系统，会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反 应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。
• T淋巴细胞的激活主要依靠两个信号通路共同作用。
• 2. 为了跟肿瘤细胞中产生的新抗原更好地绑定，需要有足够丰富多样的 MHC系统。对于人类来说，也即需要有足够好的HLA (human leucocyte antigen，人类白细胞抗原， HLA)多样性。所以HLA的多样性可以是一个 标志物之一。
• 3. 要让PD-1/PD-L1单抗药物起效，肿瘤细胞的PD-L1表达量也是另一个 关键，所以PD-L1表达可以是标志物之一。
T细胞作为“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤 攻击。在生存压力下，肿瘤细胞会根据T细胞上的蛋白PD-1，产生 PD-L1蛋白（PD-1的配体），与T细胞上的蛋白PD-1结合后发出抑制 信号，从而阻止T细胞正常运作，并诱导T细胞凋亡。
PD-1 inhibitor
PD-1 inhibitor
肿瘤免疫逃逸 PD-1/PD-L1检查点抑制剂
PD-1/PD-L1
PD-1是一个诱导表达的蛋白，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。 此外，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、活化的NK细胞、单核细 胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者表现为不同的表达模式。 PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂
• 目前获批的PD-1/PD-L1药物主要有5种:
• PD-1药物：Keytruda (Pembrolizumab, 帕博利珠单抗) Opdivo (Nivolumab, 纳武利尤单抗)
• PD-L1药物：Tecentriq （Atezolizumab, 阿特珠单抗） Imfinzi （Durvalumab） Bavencio （Avelumab）
• 应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩 增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已 在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受 PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加，且T细胞数目 的增加与患者的疗效相关。
免疫检查点抑制剂标志物
• 4. 肿瘤的微环境对于PD-1/PD-L1抑制剂能否起作用非常重要。例如， 需要有足够的淋巴细胞浸润在肿瘤组织中，才能够在阻断PD-1/PD-L1 结合之后，让T细胞发现并激发免疫反应。所以肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)的丰度也可以是标志物之一。
• 5. 在细胞分裂的时候，有一定的概率会发DNA复制的错误从而产生突 变。癌细胞分裂更快，也更容易产生这样的突变。人的基因组里面有 一些基因是负责修复DNA的错配的，称为MMR（Mismatch Repair） 基因，例如MLH1, MSH2, PMS2基因。如果MMR基因有缺陷，比如 发生了启动子区间的超甲基化，或者移码突变而导致的蛋白功能失活， 则称为dMMR (deficient Mismatch Repair)，反之，则称为pMMR (proficient Mismatch Repair). 因为错配修复功能的缺陷而无法修复一些 突变，具有dMMR的肿瘤患者可能会比pMMR的肿瘤患者具有更多的 突变，所以dMMR也是一个相关标志物。
肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸
• 肿瘤细胞及肿瘤微环境通过 上调PD-L1表达 与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合。 • 上调PD-L1表达的途径： EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转
录因子等均可以上调PD-L1的表达； 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）； EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，
• PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。
PD-1／PD-L1 的单克隆抗体
• 利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显 示出卓越的抗肿瘤疗效。
• 免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车， 重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
• 而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是γ-干扰素的 重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制， 肿瘤细胞实现自我保护。
肿瘤特异性的T细胞选择性抑制
• PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识 别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是 “肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。
• 这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对γ-干扰素介导的信 号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能 被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细 胞功能得以恢复。
免疫检查点抑制剂的疗效预测因子
• 全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变， 肿瘤的突变负荷是影响免疫检查点抑制剂的重要决定因素。
皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因 子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。 PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-1(亦称CD279)是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节 因子。
免疫系统和癌症的关系
• 常见的淋巴系统相关的器官和组织：白细胞、细胞毒性T细胞、巨噬 细胞、B细胞等。
• 癌症最开始只是人体细胞正常分裂后产生的、遗传基因发生异常的细 胞，原本T细胞会将这些细胞全部杀死，但因为每天新产生的细胞数 量极大，总有一些没有被消灭的“漏网之鱼”。
• 而这些“漏网之鱼”便是癌症最初的开始——癌细胞。其实免疫系统 在癌症的早期，就会发现不停增殖、侵入其他正常细胞的癌细胞，并 且会派出白细胞、T细胞、NK细胞等D-1单抗
• 3、抗抗体效应：著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单 抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。香港凯利医疗中心 认为机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于 机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。
• 4、驱动基因突变患者：有研究显示，EGFR/ALK突变的非小细胞肺 癌患者不宜使用PD-1药物，可能无效、严重副反应、爆发性进展等。 另有研究显示，EGFR/ALK阳性患者照样能从PD-L1药物中获益。
免疫检查点抑制剂标志物
• 1.癌症的第一个关键的环节是必须要有突变，而且突变的数量和质量都 很重要。所以与肿瘤突变数量直接相关的肿瘤突变负荷（TMB）会是一 个重要的标志物。而如果进一步对突变进行区分，考虑一个突变是不是 能够产生足够合适的新抗原，则可以导出另一个近期开始获得关注的标 志物，即肿瘤新抗原负荷（Tumor Neo-antigen Burden, TNB）
PD-L1单抗优于PD-1单抗
1、疗效方面：由于PD-L1单抗不仅可以与T细胞上的PD-1结合也可以与 其他分子B7.1结合，采用PD-L1单抗后，PD-L1单抗直接占据PD-L1结合 位点，阻断负性调控的来源，全面激活T细胞功能。
2、副反应方面：PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2 结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路， 避免后者受影响引发的ILD(间质性肺病)等副作用的发生。当然，这两点 的区别目前只是停留在理论层面，真正的疗效及副反应的差距还是需要 严谨的临床试验头对头设计来获得最终结论。
• PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀 伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。
• PD-1有两个内源性配体： PD-L1(又称B7-H1和CD 274) PD-L2 (又称B7-DC 和CD273)