肿瘤免疫治疗的抗体治疗 PD-1和PD-L1
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 而目前临床上研究和应用最广泛但免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、 PD-1和PD-L1单抗，通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的 免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤 的作用。
PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序 性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红 血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这 些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它 决定红血球的死亡更替。
T细胞的负性刺激调控
• 为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病， 人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的 强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害，主要 有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。
• 但是肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活， 从而逃脱免疫系统的围剿，即免疫逃逸。
• 这些肿瘤特异性的体细胞突变可以产生新抗原，称之为“neo-antigens”， 是T细胞的重要识别位点。
• 在快速增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免 疫检查点抑制剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的功能，只有在 被解除阻断后，T细胞才能恢复功能。在免疫检查点抑制剂的前期的临床 试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。
主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。
• 而主动免疫中的免疫检查点抑制剂，就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、 PD-L1抑制剂。
T淋巴细胞的激活
• 一般而言人体免疫系统，会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反 应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。
• T淋巴细胞的激活主要依靠两个信号通路共同作用。
• 2. 为了跟肿瘤细胞中产生的新抗原更好地绑定，需要有足够丰富多样的 MHC系统。对于人类来说，也即需要有足够好的HLA (human leucocyte antigen，人类白细胞抗原， HLA)多样性。所以HLA的多样性可以是一个 标志物之一。
• 3. 要让PD-1/PD-L1单抗药物起效，肿瘤细胞的PD-L1表达量也是另一个 关键，所以PD-L1表达可以是标志物之一。
T细胞作为“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤 攻击。在生存压力下，肿瘤细胞会根据T细胞上的蛋白PD-1，产生 PD-L1蛋白（PD-1的配体），与T细胞上的蛋白PD-1结合后发出抑制 信号，从而阻止T细胞正常运作，并诱导T细胞凋亡。
PD-1 inhibitor
PD-1 inhibitor
肿瘤免疫逃逸 PD-1/PD-L1检查点抑制剂
PD-1/PD-L1
PD-1是一个诱导表达的蛋白，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。 此外，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、活化的NK细胞、单核细 胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者表现为不同的表达模式。 PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂
• 目前获批的PD-1/PD-L1药物主要有5种:
• PD-1药物：Keytruda (Pembrolizumab, 帕博利珠单抗) Opdivo (Nivolumab, 纳武利尤单抗)
• PD-L1药物：Tecentriq （Atezolizumab, 阿特珠单抗） Imfinzi （Durvalumab） Bavencio （Avelumab）
• 应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩 增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已 在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受 PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加，且T细胞数目 的增加与患者的疗效相关。
免疫检查点抑制剂标志物
• 4. 肿瘤的微环境对于PD-1/PD-L1抑制剂能否起作用非常重要。例如， 需要有足够的淋巴细胞浸润在肿瘤组织中，才能够在阻断PD-1/PD-L1 结合之后，让T细胞发现并激发免疫反应。所以肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)的丰度也可以是标志物之一。
• 5. 在细胞分裂的时候，有一定的概率会发DNA复制的错误从而产生突 变。癌细胞分裂更快，也更容易产生这样的突变。人的基因组里面有 一些基因是负责修复DNA的错配的，称为MMR（Mismatch Repair） 基因，例如MLH1, MSH2, PMS2基因。如果MMR基因有缺陷，比如 发生了启动子区间的超甲基化，或者移码突变而导致的蛋白功能失活， 则称为dMMR (deficient Mismatch Repair)，反之，则称为pMMR (proficient Mismatch Repair). 因为错配修复功能的缺陷而无法修复一些 突变，具有dMMR的肿瘤患者可能会比pMMR的肿瘤患者具有更多的 突变，所以dMMR也是一个相关标志物。
肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸
• 肿瘤细胞及肿瘤微环境通过 上调PD-L1表达 与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合。 • 上调PD-L1表达的途径： EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转
录因子等均可以上调PD-L1的表达； 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）； EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，
• PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。
PD-1／PD-L1 的单克隆抗体
• 利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显 示出卓越的抗肿瘤疗效。
• 免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车， 重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
• 而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是γ-干扰素的 重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制， 肿瘤细胞实现自我保护。
肿瘤特异性的T细胞选择性抑制
• PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识 别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是 “肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。
• 这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对γ-干扰素介导的信 号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能 被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细 胞功能得以恢复。
免疫检查点抑制剂的疗效预测因子
• 全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变， 肿瘤的突变负荷是影响免疫检查点抑制剂的重要决定因素。
皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因 子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。 PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-1(亦称CD279)是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节 因子。
免疫系统和癌症的关系
• 常见的淋巴系统相关的器官和组织：白细胞、细胞毒性T细胞、巨噬 细胞、B细胞等。
• 癌症最开始只是人体细胞正常分裂后产生的、遗传基因发生异常的细 胞，原本T细胞会将这些细胞全部杀死，但因为每天新产生的细胞数 量极大，总有一些没有被消灭的“漏网之鱼”。
• 而这些“漏网之鱼”便是癌症最初的开始——癌细胞。其实免疫系统 在癌症的早期，就会发现不停增殖、侵入其他正常细胞的癌细胞，并 且会派出白细胞、T细胞、NK细胞等D-1单抗
• 3、抗抗体效应：著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单 抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。香港凯利医疗中心 认为机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于 机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。
• 4、驱动基因突变患者：有研究显示，EGFR/ALK突变的非小细胞肺 癌患者不宜使用PD-1药物，可能无效、严重副反应、爆发性进展等。 另有研究显示，EGFR/ALK阳性患者照样能从PD-L1药物中获益。
免疫检查点抑制剂标志物
• 1.癌症的第一个关键的环节是必须要有突变，而且突变的数量和质量都 很重要。所以与肿瘤突变数量直接相关的肿瘤突变负荷（TMB）会是一 个重要的标志物。而如果进一步对突变进行区分，考虑一个突变是不是 能够产生足够合适的新抗原，则可以导出另一个近期开始获得关注的标 志物，即肿瘤新抗原负荷（Tumor Neo-antigen Burden, TNB）
PD-L1单抗优于PD-1单抗
1、疗效方面：由于PD-L1单抗不仅可以与T细胞上的PD-1结合也可以与 其他分子B7.1结合，采用PD-L1单抗后，PD-L1单抗直接占据PD-L1结合 位点，阻断负性调控的来源，全面激活T细胞功能。
2、副反应方面：PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2 结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路， 避免后者受影响引发的ILD(间质性肺病)等副作用的发生。当然，这两点 的区别目前只是停留在理论层面，真正的疗效及副反应的差距还是需要 严谨的临床试验头对头设计来获得最终结论。
• PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀 伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。
• PD-1有两个内源性配体： PD-L1(又称B7-H1和CD 274) PD-L2 (又称B7-DC 和CD273)
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-L1(B7-H1)属于B7家族，常在人体肿瘤细胞表面上调。 PD-L1表达广泛，在肿瘤微环境中表达，包括在癌细胞和肿 瘤浸润巨噬细胞中都有表达。表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴 细胞的凋亡，促进肿瘤生长。
免疫检查点抑制剂标志物
• 6. MMR基因的点突变是可以通过常规的NGS测序分析出来的，但是 还有一些其他的变化，比如启动子的超基化对于常规的NGS建库测序 方法却没办法直接测得。但是好在有另外一个指征可以侧面反应 MMR系统是否工作良好，那就是微卫星不稳定性（MSI）。如果 MMR系统出问题，微卫星复制的时候的错误可能会被保留，从而产 生高微卫星不稳定性（MSI-H）。所以我们可以通过MSI的高低来侧 面反应MMR系统的问题。MSI的高低可以通过PCR，或者NGS方法直 接测得，也可以通过免疫组化方法侧面测得（主要通过测dMMR，因 为dMMR的大多数会发生MSI），它可以作为一个重要的相关标志物。
也可以表现为PD-L1的高表达）； 表观遗传学的机制等。
适应性免疫抵抗
• 在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表 达。
• 其中γ-干扰素是最重要的刺激因子，除作用于肿瘤细胞，还可以诱导 肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达 PD-L1和PD-L2；
• 通路1：TCR(T细胞受体)与其他抗原识别结合，而抗原主要由 APCs(抗原递呈细胞)上的主要抗原肽复合物MHC呈递。
• 通路2：抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面的相 应受体或配体相互作用介导的信号，如正性共刺激分子CD28/B7 ，即 CD28与CD86(B7-2)或CD80(B7-1)结合。
• 但免疫系统自身和人的状态分不开，有些时候，免疫系统拼尽全力也 无法消灭癌细胞，癌细胞自身也会伪装、欺骗免疫系统，躲过攻击， 最终形成肿瘤，导致人体出现明显的症状。
免疫治疗
• 免疫治疗是通过多种方式，激活、增强或提醒免疫系统，去攻击癌细胞，达到 破坏肿瘤细胞，控制肿瘤的效果。
• 主要分为主动免疫和被动免疫。 被动免疫有抗肿瘤单克隆抗体、过继性免疫；
PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序 性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红 血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这 些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它 决定红血球的死亡更替。
T细胞的负性刺激调控
• 为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病， 人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的 强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害，主要 有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。
• 但是肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活， 从而逃脱免疫系统的围剿，即免疫逃逸。
• 这些肿瘤特异性的体细胞突变可以产生新抗原，称之为“neo-antigens”， 是T细胞的重要识别位点。
• 在快速增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免 疫检查点抑制剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的功能，只有在 被解除阻断后，T细胞才能恢复功能。在免疫检查点抑制剂的前期的临床 试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。
主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。
• 而主动免疫中的免疫检查点抑制剂，就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、 PD-L1抑制剂。
T淋巴细胞的激活
• 一般而言人体免疫系统，会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反 应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。
• T淋巴细胞的激活主要依靠两个信号通路共同作用。
• 2. 为了跟肿瘤细胞中产生的新抗原更好地绑定，需要有足够丰富多样的 MHC系统。对于人类来说，也即需要有足够好的HLA (human leucocyte antigen，人类白细胞抗原， HLA)多样性。所以HLA的多样性可以是一个 标志物之一。
• 3. 要让PD-1/PD-L1单抗药物起效，肿瘤细胞的PD-L1表达量也是另一个 关键，所以PD-L1表达可以是标志物之一。
T细胞作为“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤 攻击。在生存压力下，肿瘤细胞会根据T细胞上的蛋白PD-1，产生 PD-L1蛋白（PD-1的配体），与T细胞上的蛋白PD-1结合后发出抑制 信号，从而阻止T细胞正常运作，并诱导T细胞凋亡。
PD-1 inhibitor
PD-1 inhibitor
肿瘤免疫逃逸 PD-1/PD-L1检查点抑制剂
PD-1/PD-L1
PD-1是一个诱导表达的蛋白，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。 此外，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、活化的NK细胞、单核细 胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者表现为不同的表达模式。 PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂
• 目前获批的PD-1/PD-L1药物主要有5种:
• PD-1药物：Keytruda (Pembrolizumab, 帕博利珠单抗) Opdivo (Nivolumab, 纳武利尤单抗)
• PD-L1药物：Tecentriq （Atezolizumab, 阿特珠单抗） Imfinzi （Durvalumab） Bavencio （Avelumab）
• 应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩 增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已 在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受 PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加，且T细胞数目 的增加与患者的疗效相关。
免疫检查点抑制剂标志物
• 4. 肿瘤的微环境对于PD-1/PD-L1抑制剂能否起作用非常重要。例如， 需要有足够的淋巴细胞浸润在肿瘤组织中，才能够在阻断PD-1/PD-L1 结合之后，让T细胞发现并激发免疫反应。所以肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)的丰度也可以是标志物之一。
• 5. 在细胞分裂的时候，有一定的概率会发DNA复制的错误从而产生突 变。癌细胞分裂更快，也更容易产生这样的突变。人的基因组里面有 一些基因是负责修复DNA的错配的，称为MMR（Mismatch Repair） 基因，例如MLH1, MSH2, PMS2基因。如果MMR基因有缺陷，比如 发生了启动子区间的超甲基化，或者移码突变而导致的蛋白功能失活， 则称为dMMR (deficient Mismatch Repair)，反之，则称为pMMR (proficient Mismatch Repair). 因为错配修复功能的缺陷而无法修复一些 突变，具有dMMR的肿瘤患者可能会比pMMR的肿瘤患者具有更多的 突变，所以dMMR也是一个相关标志物。
肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸
• 肿瘤细胞及肿瘤微环境通过 上调PD-L1表达 与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合。 • 上调PD-L1表达的途径： EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转
录因子等均可以上调PD-L1的表达； 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）； EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，
• PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。
PD-1／PD-L1 的单克隆抗体
• 利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显 示出卓越的抗肿瘤疗效。
• 免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车， 重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
• 而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是γ-干扰素的 重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制， 肿瘤细胞实现自我保护。
肿瘤特异性的T细胞选择性抑制
• PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识 别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是 “肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。
• 这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对γ-干扰素介导的信 号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能 被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细 胞功能得以恢复。
免疫检查点抑制剂的疗效预测因子
• 全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变， 肿瘤的突变负荷是影响免疫检查点抑制剂的重要决定因素。
皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因 子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。 PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-1(亦称CD279)是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节 因子。
免疫系统和癌症的关系
• 常见的淋巴系统相关的器官和组织：白细胞、细胞毒性T细胞、巨噬 细胞、B细胞等。
• 癌症最开始只是人体细胞正常分裂后产生的、遗传基因发生异常的细 胞，原本T细胞会将这些细胞全部杀死，但因为每天新产生的细胞数 量极大，总有一些没有被消灭的“漏网之鱼”。
• 而这些“漏网之鱼”便是癌症最初的开始——癌细胞。其实免疫系统 在癌症的早期，就会发现不停增殖、侵入其他正常细胞的癌细胞，并 且会派出白细胞、T细胞、NK细胞等D-1单抗
• 3、抗抗体效应：著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单 抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。香港凯利医疗中心 认为机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于 机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。
• 4、驱动基因突变患者：有研究显示，EGFR/ALK突变的非小细胞肺 癌患者不宜使用PD-1药物，可能无效、严重副反应、爆发性进展等。 另有研究显示，EGFR/ALK阳性患者照样能从PD-L1药物中获益。
免疫检查点抑制剂标志物
• 1.癌症的第一个关键的环节是必须要有突变，而且突变的数量和质量都 很重要。所以与肿瘤突变数量直接相关的肿瘤突变负荷（TMB）会是一 个重要的标志物。而如果进一步对突变进行区分，考虑一个突变是不是 能够产生足够合适的新抗原，则可以导出另一个近期开始获得关注的标 志物，即肿瘤新抗原负荷（Tumor Neo-antigen Burden, TNB）
PD-L1单抗优于PD-1单抗
1、疗效方面：由于PD-L1单抗不仅可以与T细胞上的PD-1结合也可以与 其他分子B7.1结合，采用PD-L1单抗后，PD-L1单抗直接占据PD-L1结合 位点，阻断负性调控的来源，全面激活T细胞功能。
2、副反应方面：PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2 结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路， 避免后者受影响引发的ILD(间质性肺病)等副作用的发生。当然，这两点 的区别目前只是停留在理论层面，真正的疗效及副反应的差距还是需要 严谨的临床试验头对头设计来获得最终结论。
• PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀 伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。
• PD-1有两个内源性配体： PD-L1(又称B7-H1和CD 274) PD-L2 (又称B7-DC 和CD273)
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-L1(B7-H1)属于B7家族，常在人体肿瘤细胞表面上调。 PD-L1表达广泛，在肿瘤微环境中表达，包括在癌细胞和肿 瘤浸润巨噬细胞中都有表达。表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴 细胞的凋亡，促进肿瘤生长。
免疫检查点抑制剂标志物
• 6. MMR基因的点突变是可以通过常规的NGS测序分析出来的，但是 还有一些其他的变化，比如启动子的超基化对于常规的NGS建库测序 方法却没办法直接测得。但是好在有另外一个指征可以侧面反应 MMR系统是否工作良好，那就是微卫星不稳定性（MSI）。如果 MMR系统出问题，微卫星复制的时候的错误可能会被保留，从而产 生高微卫星不稳定性（MSI-H）。所以我们可以通过MSI的高低来侧 面反应MMR系统的问题。MSI的高低可以通过PCR，或者NGS方法直 接测得，也可以通过免疫组化方法侧面测得（主要通过测dMMR，因 为dMMR的大多数会发生MSI），它可以作为一个重要的相关标志物。
也可以表现为PD-L1的高表达）； 表观遗传学的机制等。
适应性免疫抵抗
• 在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表 达。
• 其中γ-干扰素是最重要的刺激因子，除作用于肿瘤细胞，还可以诱导 肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达 PD-L1和PD-L2；
• 通路1：TCR(T细胞受体)与其他抗原识别结合，而抗原主要由 APCs(抗原递呈细胞)上的主要抗原肽复合物MHC呈递。
• 通路2：抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面的相 应受体或配体相互作用介导的信号，如正性共刺激分子CD28/B7 ，即 CD28与CD86(B7-2)或CD80(B7-1)结合。
• 但免疫系统自身和人的状态分不开，有些时候，免疫系统拼尽全力也 无法消灭癌细胞，癌细胞自身也会伪装、欺骗免疫系统，躲过攻击， 最终形成肿瘤，导致人体出现明显的症状。
免疫治疗
• 免疫治疗是通过多种方式，激活、增强或提醒免疫系统，去攻击癌细胞，达到 破坏肿瘤细胞，控制肿瘤的效果。
• 主要分为主动免疫和被动免疫。 被动免疫有抗肿瘤单克隆抗体、过继性免疫；