1029临床流行病学与循证医学疾病的预后研究及其评价

• 适用疾病特征
– 病程较长 – 无法（或短期内无法）治愈/自愈
• 如乙型病毒性肝炎、抑郁症……
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生存率
活满������年的病例数 ������年生存率 = (������������0) ×100% ������年内观察的总例数
• 从疾病临床过程的某一点开始，一段时间后存活的病例数 占观察例数的百分比。 • 适用疾病特征
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HR的计算
• 变量xj暴露水平时的风险率与非暴露水平时的风险率之比 称为风险比（hazard ratio） • HR= eβi • HR的临床意义与RR近似
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COX回归数据结构
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结果评价指标
• 风险比（Hazard Radio） 患者在t时刻仍存活，在时间t后的瞬间死亡率，以h(t) 表示。
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COX回归
• 影响生存时间的长短不仅与治疗措施有关, 还可能与其他 因素相关
– 疾病特征 – 患者特征 – 其他辅助疗法
• 如何找出它们之间的关系呢？ • 多因素分析？生存资料不能用多元线性回归。 • 1972年英国统计学家Cox DR. 提出了能处理多因素生存分 析数据的比例危险模型 ( Cox's proportional hazard model)。
瞬时死亡风险 不同时间点风险一致（曲线基本平行） HR风险比≈相对危险度RR
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调整后图形的绘制
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常见偏倚
• 集合偏倚
– 医院间患者病情、病程、类型、人口学资料不同，影响预后因素的判断
• 存活队列偏倚
• 随访要尽可能完整，提高随访率，降低失访率
– 尽量控制在10%以内；如高于20%，结果丧失大部分参考价值 – 实现制定方案；优化随访策略；质控管理和研究过程控制 – 失访的敏感性分析：最低VS.最高，假设检验
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研究设计方案
• 预后研究也可以采用病例-对照研究设计方案。
• 将一组病人按结局分为病例组(如死亡)和对照组(如痊愈)， 回顾性分析影响结局的因素。
– 病原体或致病因素作用于人体，造成病理生理学改变，很难发现 – 患者无任何表现
• 临床前期/亚临床期（pre-clinical duration of disease）
– 损害加重，可通过特异性、敏感性高诊断工具发现 – 患者没有明显症状，自觉“健康”
• 临床期（clinical duration of disease）
疾病预后研究
李楠 北京大学第三医院 临床流行病学研究中心 2014年12月18日
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为什么要做预后研究
• 了解疾病的发展趋势和后果，帮助医生提前决策 和应对 • 研究影响预后的因素（预后因素），改变疾病结 局 • 基于预后评价治疗措施的效果（远期效果）。
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– 以已有病例组成队列（非起始队列），丢失了之前失访/死亡的患者。 – 如：150例患者（最终证实50%预后不良）中，100例可供医院随访。从 随访患者中发现70例（70%）预后不良。
• 失访偏倚
– 因随访中出现失访，导致人群与真实人群出现偏差，影响预后因素判断
• 零时不当偏倚
– 观察对象的起始时间不一致 – 如：门诊急性发作的抑郁患者1年复发率。门诊患者起点：首发、复发
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预后研究的几个重要概念
预后 疾病的自然史 临床病程 预后因素
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疾病的自然史
• 疾病的自然史是指在不施行 任何治疗或干预措施的情况 下，疾病从发生、发展到结 局的整个过程。
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疾病的自然史 • 生物学发病期（biologic onset）
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设计和实施要点 • 队列研究的起点
– 应明确界定 – 所有研究对象在病程的早期同一时点开始随访 – 影响后续评价指标的计算
• 研究对象的来源和组间可比性
– 能代表目标疾病人群（如不同级别医院等） – 可能影响预后的非研究因素在组间分布均匀，至少有记录
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– 不存在因素X1、X2 、Xp的影响下，病人t 时刻死亡的风险率为 h0(t)。假设符合S分布，S(t)=γ+α×ln(t) – 存在因素X1、X2 、Xp t的影响下， t时刻死亡的风险率为h(t) – 用死亡率的比 h(t)/h0(t) 代替P/（1-P）
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COX回归所需信息
– 长病程疾病 – 死亡是常见结局（仅在生存率中）
• 常用于癌症，1年生存率：1������0；5年生存率：5������0
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生存分析
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生存分析 • 前瞻性队列 • 明确且相同的起点
– 发病日期 – 确诊日期 – 治疗开始/手术日期 ……
• 明确且相同的终点
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预后的评价指标和方法
指标
病死率 治愈率 缓解率 复发率 生存率……
方法
生存分析
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病死率
死于该病的患者人数 病死率（%） = ×100% 患某病的患者总人数
• 适用疾病特征
– 病程短 – 易引起死亡
• 如急性传染病、心脑血管疾病、一些癌症……
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• • • •
配比：1:n匹配对照 分层：对已知偏倚分层，分析后合并效应 标准化：平衡分布差异带来的偏倚 多因素分析
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案例
• 肝细胞癌合并门静脉癌栓术后时间依赖性的预后因素分析 • 采用队列研究设计方案探讨时间依赖性的预后因素与肝细 胞癌合并门静脉癌栓术预后的关系
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• 个体是否发生结局（二分变量） • 个体从开始观察到发生“结局事件”或“截尾”的生存时 间（连续变量） • 干预/暴露，其他影响因素（连续变量、分类变量）
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COX回归的数据结构
实验对象 1 2 3 … n
t t1 t2 t3 … tn
C 1 0 0 … 1
X1 a11 a21 a31 … an1
• 迁移性偏倚
– 患者从一个队列移至另一个队列
• 测量性偏倚
– 结局判定不清时，判定结论准确性不足
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偏倚的处理原则
• 随机化
– 如是可控的干预，可以进行随机化 – 比如研究某治疗方案对疾病远期预后的影响时，可在RCT的基础 上构建长期随访队列
• 限制
– 限制研究对象的特征，排除其他因素的干扰 – 如研究年龄对急性心梗预后的影响，仅在男性无并发症的前壁急 性心梗患者中进行。排除性别、部位、并发症等因素影响。
– 死亡/复发于本疾病 – 死于其他疾病 – 观察到截止时间仍存活/无复发 – 失访
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COX回归模型 • 多元线性回归模型
y ˆi = b0 +b 1x 1i + b2x 2i + ⋅ ⋅ ⋅ + b p x pi
• Logistic回归模型
ln[p /(1 − p )] = β 0 + β1X 1 + ⋅ ⋅ ⋅ + β p X p
• COX回归模型
ln[h(t) / h 0(t )] = β 0 + β1X 1 + ⋅ ⋅ ⋅ + β p X p
X2 0 1 0 … 0
X3 3 1 2 … 3
…. … … … … …
XP a1p a2p a3p … anp
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主要评价指标
• 风险率(hazard rate):
– 患者在t时刻仍存活，在时间t后的瞬间死亡率，以h(t)表示。
Hale Waihona Puke Baidu
死于区间(t, t + Δt)的病人人数 h(t) = 在t时刻尚存的病人人数 × Δt
时 间
临床病程
• 疾病的临床期（首次出现症状/体征）开始，一直到最后结 局的全过程。 • 医师可采取医疗干预措施，改变病程。 • 病程 VS. 自然史
– 病程可以因受到医疗干预发生改变 – 病程早期的治疗可以改变预后
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预后因素 VS. 危险因素
• 预后因素(prognosis factor) 是指在已患病的病人中可以观察到的与疾病结局有关 的因素。
治愈率
患某病治愈的患者人数 治愈率（%） = ×100% 患该病接受治疗 的总患者人数
• 适用疾病特征
– 病程短 – 不易引起死亡 – 能够治愈/自愈
• 如感染性疾病、外科疾病……
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缓解率
治疗后进入疾病临床消失期的病例数 缓解率（%） = ×100% 接受治疗的总病例数
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预后研究的因果关系模型
• 病因学研究
无病 危险因素/病因 有病
• 预后研究
有病 预后因素 恶化/好转
• 治疗学研究
有病 治疗 痊愈/好转
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常见预后因素
• • • • • • • •
人口学特征(年龄、性别等) ； 心理因素和身体素质； 治疗依从性； 疾病特有的预后因素(如急性心肌梗死病人的年龄、梗死部 位等)； 早期诊断、早期治疗； 治疗的技术水平； 遗传背景； ……
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疾病预后的研究方法
常用设计方案 设计和实施要点 常见偏倚及处理原则
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研究设计方案
• 预后研究多采用队列研究设计方案。 • 回顾性队列研究——临床病例分析总结＋随访。 • 前瞻性队列研究——先设计临床研究方案，然后系统随访 观察记录。
疾病预后的概念 定义(Definition)
• 预后 (Prognosis)：是指疾病发病后 的临床实际进程和转归状况,是对疾病 病程发展为各种不同的后果和结局，包 括好转、痊愈、复发、恶化、伤残、并 发症和死亡等的预测。
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Ø预后研究的几个重要概念 Ø疾病预后的常用评价方法和指标 Ø疾病预后的研究方法 Ø预后研究实例分析
统计分析策略
描述性 分析 单因素 分析 多因素 分析
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生成分析
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Kaplan-Meier
• 分析→生存函数 →Kaplan-Meier • 生存状态+时间 • 分类变量 • 单因素分析
– Log rank检验（偏远期） – Breslow检验（偏近期） – Tarone-ware检验（很少用）
• 危险因素(risk factor) 是指作用于健康人，能增加发病风险的因素。
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健康
急性心肌梗死 发作
结局：死亡、 恢复、再梗死
危险因素 • • • • • • • 年龄 男性 吸烟 高血压 高血脂症 糖尿病 …… • • • • • • • •
预后因素 年龄 女性 吸烟 低血压 更四部委 充血性心力衰竭 室性心律紊乱 ……
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常用的统计方法 • 描述性分析
– 一般情况描述 – 预后因素描述 – 生存曲线、其他预后指标描述
• 单因素分析
– t检验/ANOVA – 卡方检验 – Kaplan-Meier生存曲线
• 多因素分析
– Logistic回归 – Cox模型
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– 出现解剖或功能改变，患者出现症状或体征
• 结局（outcome）
– 经历上述过程，发展到终末的结局 – 痊愈/伤残/死亡……
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疾病的自然史
生物学发病期 临床前期 临床期 结 局
分子、细胞 组织学改变 体检早 期发现 出现临 床症状 痊愈 病残 死亡
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