NASH药物研发进展

2007-2017年美国慢性肝病的年度年龄调整死亡率
Gastroenterology. 2019 Jun 25. pii: S0016-5085(19)41033-0. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.026.
NAFLD相关疾病导致的死亡占肝病总死亡人数的20%
肝病在该地区死亡总人数中占相当大的比例(2015年总死亡人数中位数占 3·9%[范围1·86-13·9])。 虽然没有明确将死亡归类为仅与NAFLD有关，但在该区域的大多数国家或城 市，因NAFLD和其他肝脏疾病导致的死亡占死亡人数的20%
1 9
NAFLD增加慢性肾病发病风险
J. Intern. Med. 2019 Jul 29; DOI：10.1111/joim.12964
美国一项研究，在262,619名新诊断的NAFLD 患者和769,878名PS(1:3)匹配的非NAFLD患者 队列中，分别确定了5766例和8655例新的晚 期(3-5期)CKD病例。NAFLD组和非NAFLD组 的CKD粗发生率分别为8.2 / 1000人和5.5 / 1000人/年。在多变量Cox模型中，NAFLD患 者较非NAFLD患者发展为晚期CKD的风险增加 41%[调整危险比(aHR)， 1.41;95%置信区间 (CI)， 1.36-1.46[]。在NAFLD诊断后对时变协 变量的敏感性分析中，NAFLD始终是CKD的重 要危险因素(aHR, 1.58;95% CI, 1.52-1.66)， 当按年龄、性别和既往共患病进行分层时，这 种相关性仍然显著。慢性肾病合并代偿性肝硬 化的风险增加(aHR, 1.47;95% CI, 1.36-1.59) 和失代偿性肝硬化(aHR, 2.28;95%可信区 间,2.12 - -2.46)。
1. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.实用肝脏病杂志,2018,3(21):177-187 2. 意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）
美国、欧洲、日本、中国指南对NAFLD/NASH治疗药物的推荐情况
药物
维生素E
吡格列酮 二甲双胍 GLP-1受体激 动剂 ω-3脂肪酸 他汀类 己酮可可碱 奥贝胆酸 熊去氧胆酸 保肝药
Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults----BMJ 2019
针对肝脏损伤的药物治疗 鉴于改变生活方式和应用，针对 MetS 的 药物甚至减肥手术难以使 NASH 特别是肝 纤维化逆转，为此有必要应用例如多烯磷 脂酰胆碱等保肝药物保护肝细胞、抗氧化、 抗炎，甚至抗肝纤维化。
综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型 NAFLD患者： ① 肝活组织检查确诊的 NASH； ② 临床特征、实验室及影像学检查提示存在 NASH 或进展性肝纤维化，例如：合并 MetS 和 T2DM，血清氨基酸转移酶和（或）CK-18 持续升高，肝脏瞬时弹性检查 LSM 值显著增高 ③ 应用相关药物治疗 MetS 和 T2DM 过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高 ④ 合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病建议根据肝脏损伤类 型、程度以及药物效能和价格选择 1 种保肝药物，疗程需要 1 年以上
AGA/AALSLD( 2012)
肝活检确诊的非糖尿病 NASH和肝硬化患者的 一线治疗（800 IU/天） 可以用于肝活检确诊的 NASH患者 不推荐用于NASH的特 异性治疗 未提及
全球范围内2型糖尿病患者中脂肪肝共病率高达55.5%
J Hepatol. 2019 Jul 4. pii: S0168-8278(19)30393-9.
2型糖尿病患者NAFLD患病率是普通人群的2倍以上。 2型糖尿病患者NAFLD总患病率为55.5%。 全球2型糖尿病患者NASH患病率为37.3%。 在接受肝活检的NAFLD合并2型糖尿病患者中，17%的患者有进展性纤维化。
Hazard ratios (95% confidence intervals) for acute myocardial infarction in participants with non-alcoholic fatty liver disease (naFlD).Data for age, sex, and smoking status were available for 120 795 participants with naFlD and 9 647 644 matched participants without NAFLD.
5
NAFLD的学术发现史 1999年
克利夫兰诊所的研究者提出用非酒精性脂肪性肝病来涵盖脂肪肝的所有疾病谱。 .
1980年
梅奥诊所的研究者首次提出术语“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”
1979年
纽约西奈山医学院的研究者首次报告了肥胖和糖尿病与脂肪肝的关系。 .
Luisa Fernanda Santos, et al. Rev Col Gastroenterol 2010; 25 (4): 374-391
BMJ 2019 10 08;367 DOI：10.1136/bmj.l5367
Hazard ratios (95% confidence intervals) for stroke in participants with non-alcoholic fatty liver disease(naFlD). Data for age, sex, and smoking status were available for 120 795 participants with naFlD and 9 647 644 matched participants without NAFLD.
中国NAFLD流行病学-2019武汉大学 李红良
全国NAFLD患病率为29.2%
改革开放40年：人口老龄化、出生率下降、男女比例失衡、经
济水平提高、教育水平提升、肥胖率提高、NAFLD
检索了2008年至2018年的5个英文文献数据 库和3个中文数据库。共包括392项研究，覆 盖来自28个省份和地区的2 054 554人。
Hepatology. 2019 May 9. doi: 10.1002/hep.30702. Hepatology. 2019 Jul 12. doi: 10.1002/hep.30848.
脂肪肝的病程演变-2019 J Hepatol.
Zobair M. Younossi. J Hepatol. 2019 Mar;70(3):531-544. doi: 10.1016/j.jhep.2018.10.033.
NAFLD/NASH的发病机制：肝脏的多重打击学说
Hardy Timothy et al. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2016. 11:451–96
源自文库
Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Insulin Resistance,and Ceramides
4
定义
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的 代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝 NAFL〔Nonalcoholicfatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相 关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。
治疗药物
治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症 的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。 治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。
2 2
NAFLD的药物治疗
针对 MetS 的药物治疗
应用 1 种或多种药物治疗肥胖症、高血压 病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病。 （奥利司他、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、 ω-3多不饱和脂肪酸、利拉鲁肽）
2018版中国指南对NAFLD的定义
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗( insulin resistance, IR)和遗传易感密 切相关的代谢应激性肝脏损伤。
非酒精性 肝脂肪变
NAFLD
非酒精性 脂肪性肝 炎(NASH)
肝硬化
肝细胞癌 (HCC)
非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec 13. pii: S2468-1253(19)30342-5. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30342-5. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec 13. pii: S2468-1253(19)30338-3. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30338-3.
NAFLD的疾病谱和危险因素
NAFLD的疾病谱1
NAFLD的危险因素2
• 肥胖、代谢紊乱、高血糖、高甘油三酯血症、BMI、腹型肥胖 • 久坐少动的生活方式 • 与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪酸和果糖的高热量膳食结构
1. Haas Joel T. et al. Annu. Rev. Physiol. 2016. 78:18.1–18.25 2. 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187
N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1866-1869. doi: 10.1056/NEJMcibr1910023.
流行病学
NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且 患病率逐年增加。 来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加 到31％以上。 NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。 NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。 心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。
1 2
亚洲地区NAFLD患病率-2019Lancet Gastroenterol Hepatol.李婕
中国大陆 29.81%
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):389-398. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30039-1.
NASH药物研发进展
BY李建平
2019.12.25 jianpingli868@163.com
NASH成为新药研发热点领域
2019年NASH新药研发专题研讨会座无虚席
2020年NASH大会3月份召开
国家药品监督管理局组织发布了NASH药物临床试验指导原则
适用范围 本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝 硬化或儿童患者。 本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。 在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The InternationalCouncil for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）和其他国内外已发 布的相关技术指导原则。