NASH药物研发进展
盘点NASH治疗的新靶点及在研药物
盘点NASH治疗的新靶点及在研药物非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）比较严重的情况，病理变化与酒精性肝炎相似，但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体，其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝细胞损伤和炎症。
肝纤维化则是伴随肝脏损伤修复过程的生理反应，根源在于肝损伤，如果不能阻止持续的肝损伤，则肝纤维化过程就会一直存在，而累积的肝纤维化最终会引起肝硬化。
NASH 和肝细胞纤维化在早期并无明显的临床症状，患者可能只是感觉到时不时的腹胀、消化不良等，当出现明显症状的时候，基本上已经发展为中晚期肝硬化。
其诊断目前还未有一个公认可靠的标准，主要依赖病理切片进行鉴定，而对于NASH的治疗，仍未有对症的药物上市，只能通过控制体重、血脂等来稳定病情发展。
非酒精性脂肪肝病演化非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是发达国家第一大慢性肝病及肝酶异常的首要原因，普通成年人的患病率为15%-30%，其中12%—40%为NASH，而后者10年内肝硬化的发病率高达15%—25%，而脂肪性肝硬化患者发生原发性肝细胞癌、肝衰竭以及移植肝复发的概率为30%—40%！根据EvaluatePharma的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，我国作为传统的肝病大国，情况也不容乐观，尤其是老龄化的发展以及生活水平的提高，非酒精性脂肪肝炎正在成为21世纪迫在眉睫的公共健康威胁。
NASH发病原因NASH发病原因较为复杂，是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢疾病，作为单纯性脂肪肝发展为肝纤维化的一段病理阶段，该病常见于II型糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖患者。
NASH 的发病机制尚未十分明确，遗传易感性与多元代谢的相互作用可能是其主要的发病因素。
最近的研究表明，NASH的发病与胰岛素抵抗、氧应激及脂质过氧化损伤、促炎症细胞因子、脂肪细胞因子以及线粒体功能障碍等有相关性。
NASH新药BMS-986036一项II期结果公布：显著降低肝脏脂肪含量
NASH新药BMS-986036一项II期结果公布：显著降低肝脏脂肪含量百时美施贵宝4月22日宣布，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药BMS-986036的一项II期研究到达了主要终点，相比安慰剂可以显著降低肝脏脂肪含量。
此外，在设定的探索性终点方面也有统计学意义的显著改善，包括肝脏纤维化的生物标记物、代谢参数和肝损伤标记物。
该项代号为MB130-045的研究的结果公布于2017年国际肝病大会上。
MB130-045是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量研究，在74例BMI≥25的成人NASH（经肝组织活检确认为F0-F3）患者中评估了BMS-986036的安全性、药动学及药效。
患者分组时考虑是否合并有糖尿病，皮下注射给予BMS-986036 （每日1次25mg，n=25）、BMS-986036（每周1次20mg，n=23）或安慰剂（n=26），治疗16周。
主要终点是MRI-PDFF检测的脂肪含量改善。
探索性终点包括血清Pro-C3（一种肝脏纤维化的生物标记物）、ALT、AST、肝脏硬度等。
结果显示，第16周时，两个剂量的BMS-986036相比安慰剂均可使肝脏脂肪含量明显下降（6.8%，5.2% vs 1.3%），而且可以观察到Pro-C3、脂联素、ALT和AST、甘油三酯、LDC-C、HDL-C的明显改善。
BMS-986036的安全性也非常好，未见患者死亡或严重的治疗相关的不良反应，没有患者因为不良事件而终止治疗。
最常见的不良事件包括腹泻（13%，22% vs 8%），恶心（16%，13% vs 8%）、频繁排便（20%，0% vs 0%），但都不严重。
BMS-986036是一种聚乙二醇化的人成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，BMS从Ambrx公司获得了其独家商业开发权利。
NASH可导致肝硬化、肝癌、肝衰竭，预计到2020年将成为美国第一大肝脏移植病因。
美国大约有2000万NASH患者，但尚无任何有效治疗药物获批。
2020年NASH的临床诊断和试验终点、常见NASH靶点作用机理、常见NASH药物临床数据汇总
2020年NASH的临床诊断和试验终点、常见NASH靶点作用机理、常见NASH药物临床数据汇总目录下一个蓝海，NASH潜在市场200亿美元 (4)欧美NASH领域有望进入兑现期 (6)2020是NASH新药关键的一年 (6)NASH新药5大维度对比 (7)降肝脂：THR-β激动剂效果显著 (9)降纤维化：奥贝胆酸效果显著 (11)NASH缓解：Elafibranor与Resmetirom均有效 (12)降低NAS评分：FGF19类似物效果显著 (13)安全性对比：整体耐受性良好，特色副作用影响依从性 (14)海外突破映射，国内NASH领域迎来快速发展 (15)众生药业：多靶点布局，快速跟随 (16)拓臻生物：引进权益，组合疗法 (17)君圣泰：美国进入II期，first-in-class品种 (18)歌礼生物：combo进度较快 (19)附录一：NASH的临床诊断和试验终点 (20)附录二：常见NASH靶点作用机理 (22)附录三：常见NASH药物临床数据汇总 (23)图表目录图1：全球成年人NAFLD流行率 (4)图2：美国NASH流行率 (4)图3：中国NAFLD发病率分布 (4)图4：NAFLD疾病进展图 (5)图5：药监局发布NASH临床指南 (5)图6：Intercept公司市值（亿美元） (6)图7：Madrigal公司市值（亿美元） (6)图8：Viking公司市值（亿美元） (6)图9：Genfit公司市值（亿美元） (6)图10：NASH临床中后期在研产品 (8)图11：Resmetirom、VK2809、Firsocostat降相对肝脂肪 (10)图12：VK2809、Pegbelfermin对NASH患者肝脂肪绝对含量的影响 (10)图13：肝脂肪含量相对减少30%以上患者比例 (10)图14：Aramchol治疗组中肝脂肪含量绝对减少5%以上患者比例 (10)图15：OCA、CVC治疗组中肝纤维化程度改善至少1级且NASH无恶化的患者比例 (11)图16：Elafibranor、Resmetirom治疗组中出现NASH缓解且纤维化无恶化的患者比例 (12)图17：Resmetirom、Aldafermin、MSDC-0602K治疗组中NAS分数改善≥2且肝纤维化程度无恶化的患者比例 (13)图18：NASH新药AE比例 (14)图19：NASH新药SAE比例 (14)图20：拓臻生物NASH研发管线 (17)图21：君圣泰新药研发管线 (18)图22：FASN抑制剂NASH作用机制 (19)图23：FDA发布的NASH临床试验终点 (21)表1：NASH临床后期新药研发进度 (6)表2：NASH常见靶点与代表在研药物 (7)表3：NASH新药降肝脂临床终点结果 (9)表4：NASH新药降纤维化结果 (11)表5：NASH新药NASH缓解结果 (12)表6：NASH新药降低NAS评分结果 (13)表7：国内在研NASH药物 (15)表8：众生药业NASH研发管线 (16)表9：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程 (20)表10：NAS/SAF评分系统 (20)表11：NASH临床终点/临床替代终点 (21)表12：常见NASH靶点作用机理 (22)表13：常见NASH药物临床数据汇总 (23)表14：常见NASH药物安全性数据 (25)。
中国丙肝、慢性乙肝、NASH及肝癌药物行业发展背景及市场现状分析
中国丙肝、慢性乙肝、NASH及肝癌药物行业发展背景及市场现状分析肝脏是人体重要的消化器官。
肝脏疾病分为病毒性和非病毒性肝炎。
大部分肝病进展为肝硬化，此后进展为肝癌、肝衰竭，成为致死性疾病。
病毒性肝炎中，HBV和HCV是两类最大的种类，预计我国乙肝病毒携带者9000万，丙肝病毒携带者1000万人。
非病毒性肝炎中，脂肪性肝病患者预计达到2-3亿，人群数量庞大。
基于庞大的慢病群体，我国预计有700万肝硬化患者，每年新增肝癌患者46万人。
在中国每年约有38万人死于肝硬化和肝癌，占全球肝癌死亡的51%。
1.丙肝感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化发生率分别为9.2%和15.3%。
发展为肝癌的概率为2%-4%。
在直接抗病毒药物（DAA）出现之前，丙肝治疗采用干扰素+利巴韦林的治疗方式，其治愈率在40%-70%，且副作用明显。
2011年开始，DAA药物上市。
最新的DAA药物疗程缩短到8-12周，治愈率在95%以上，全口服不用注射，副作用小。
未来丙肝DAA药物销量将与每年新增患者数量相匹配，预计将稳定在数十亿美元的销售额。
基因型分布有明显的地域差异性，中国以1b和2a型多见，其中以1b型为主，2a型主要分布在中国北部，3型主要分布在云南等西南地区，6型主要见于香港、澳门及南方边境省份。
不同基因型的HCV对肝脏损伤程度不同，1b型对肝脏的损伤严重度大于其他基因型。
《2020-2026年中国肝病药物行业市场行情动态及投资策略建议报告》数据显示：2012年-2018年每年新发病的丙肝患者约20-23万人，上报数据的漏报率在10%-20%之间，因此每年实际发病人数大概为23-26万人。
按照每位患者花费1万元计，每年的新增DAA药物市场规模约为25亿元。
由于庞大的HCV携带者人群正处于逐渐被发现的过程中，因此中期（3-5年左右）内我国HCV发病人数并不会随着DAA药物的广泛使用而陡降，预计此后将呈现逐渐下降的趋势。
存量已经被发现的尚未被治愈丙肝患者估测约100万人左右。
国内已获得临床批件的治疗NASH的药物(截止到2020年5月)
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CXHL1900135
TQA3563片
正大天晴药业集团股份有限公司
拟用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗。
1
CXHL1900134
TQA3563片
正大天晴药业集团股份有限公司
拟用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗。
1
CXHL1900081
GST-HG151片
福建广生堂药业股份有限公司;福建广生堂药业股份有限公司
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CXHL1900178
TERN-201胶囊
上海拓臻生物科技有限公司
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
1
CXHL1900177
TERN-201胶囊
上海拓臻生物科技有限公司
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
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CXHL1900176
TERN-201胶囊
上海拓臻生物科技有限公司
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
1
CXHL1900146
国内已获得临床批件ห้องสมุดไป่ตู้治疗NASH的药物（截止到2020年5月）
受理号
药品名称
申请人名称
适应症
注册分类
JXSL2000018
MK-3655
Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.;默沙东研发（中国）有限公司
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
非酒精性脂肪性肝炎及其引起的肝纤维化
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CXHL1900318
SH2442片
南京圣和药业股份有限公司;南京圣和药业股份有限公司
非酒精性脂肪性肝炎及其引起的肝纤维化
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CXHL1900237
众生药业：关于控股子公司一类创新药ZSP0678临床试验的进展公告
广东众生药业股份有限公司关于控股子公司一类创新药ZSP0678临床试验的进展公告本公司及董事会全体成员保证信息披露内容的真实、准确和完整，没有虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。
近日，广东众生药业股份有限公司（以下简称“公司”）控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司（以下简称“众生睿创”）组织开展的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）一类创新药物ZSP0678片，已在首都医科大学附属北京友谊医院启动I期临床试验，首例受试者已入组。
具体进展情况如下：一、ZSP0678的基本情况药物名称：ZSP0678片剂型：片剂规格：10 mg，50 mg注册分类：化学药品第1类适应症：非酒精性脂肪性肝炎试验信息登记号：CTR20191375，NCT04137055申请人：广东众生睿创生物科技有限公司二、ZSP0678的研究情况ZSP0678是众生睿创研发的具有明确作用机制和全球自主知识产权的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。
众生睿创收到国家药品监督管理局（NMPA）签发的ZSP0678片的临床试验通知书后，积极准备并开展I期临床试验的相关工作。
目前，ZSP0678已完成临床试验方案和专家论证，并获得首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验伦理委员会的批准，ZSP0678在中国健康志愿者的I期临床试验已经启动并完成首例志愿者入组和给药，并将按相关法规要求在中国药物临床试验登记与信息公示平台和美国网站完成登记并予以公示。
ZSP0678片是众生睿创在中美两个国家药监部门指定的平台进行登记和公示的第二个治疗NASH的化学一类药物，众生睿创将按照《药物临床试验质量管理规范》和ICH-GCP要求，继续认真组织和开展临床试验。
ZSP0678的I期临床试验的顺利开展将有助于及早解决NASH患者未被满足的临床治疗需求，为后续临床试验提供科学依据。
三、ZSP0678的市场前景非酒精性脂肪肝病在发达国家和地区患病率高，患病率约15%～40%，其中10%～20%的非酒精性脂肪肝病患者会发展为非酒精性脂肪肝炎，预计全球范围内NASH的发病率在3～5%，更值得注意的是NASH患者中约有15～25%的病人会发展成为肝硬化，预测到2025年NASH将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病，是日趋普遍的世界性慢性肝病。
一文读懂NASH：新药研发、现有药物治疗现状与对策
一文读懂NASH：新药研发、现有药物治疗现状与对策导读随着肥胖、糖尿病、代谢综合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率高达3%～6%，并已成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植愈来愈重要的原因。
节制饮食和（或）体育锻炼在一年内减重7%以上对NASH有治疗作用。
然而，绝大多数患者难以有效减重，更难长期维持体重在理想范围。
即使接受减肥手术亦不保证完全逆转NASH，高达50%以上的纤维化性NASH患者减肥术后肝纤维化并不改善甚至恶化。
为此，针对NASH患者肝脏损伤的药物治疗至关重要。
针对NASH不同致病途径的2a、2b和3期临床试验是当前国内外新药研发的热点和难点，传统的保肝抗炎药物在NASH及肝纤维化治疗中的作用和地位引人关注。
一、NASH的临床试验终点非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱包括单纯性脂肪肝、NASH及其相关肝纤维化和肝硬化。
单纯性脂肪肝仅需改变生活方式的非药物治疗，而肝活检证实的NASH，尤其是有显著肝纤维化患者以及疑似NASH及进展期肝纤维化患者，还需要在改变生活方式的同时进行药物干预。
至今NASH的药物治疗研究主要聚焦于由NAFLD 活动性评分（NAS）所定义的脂肪性肝炎的改善。
除了改善NAS评分外，NASH组织学消退的证据也被认为是大多数NASH临床试验中的一个重要的基本终点。
很重要的一点就是要认识到即使NAS评分确实给出了很有价值的可用来评估个体NASH组织学方面的可量化的评分手段，但程度分级却仍是主观性的。
观察者间对NAS评估的主观差异性问题，例如肝细胞气球样变（NASH的一种重要病理表现）至今仍悬而未决。
另外，作为单独的病理表现的气球样变并不是肝脏相关病死率独立预测因子。
为此，治疗终点必须是能反映肝脏相关病死率的硬结局指标。
越来越多的证据表明，肝纤维化是预测死亡的最佳因子，并且可能会充当NASH试验临床相关结局的最佳替代终点。
除了肝组织学改变外，伴肝硬化的NASH受试者的其他重要的结局指标还包括测定肝静脉压力梯度（HVPG）值，主要原因是肝硬化患者生存率下降与高于某个特定阈值的HVPG数值有关。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物研发管线概述
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发管线概述非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。
美国大约有2%~5%的NASH患者，一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17%。
NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。
在可以预见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。
尽管医疗需求远未得到满足，但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。
NASH 的市场规模在2025年预计将达到350亿~400亿美元，足以容纳多个重磅炸弹药物，因此众多生物制药公司都扎进了NASH这片蓝海，比较熟悉的包括Genfit, Intercept, Gilead, 诺和诺德, Tobira和Galmed，也有一些其他公司的候选药物被FDA授予了快速通道，开始进入这个领域，比如Conatus、Galectin和MediciNova。
截至目前，Genfit和Intercept是NASH竞赛场最为领先的两家公司。
鉴于II期随机对照研究的组织学证据显示能够逆转或减轻NASH疾病症状，Genfit 和Intercep均已启动了各自候选药物的III期研究。
其他公司的候选药物大多还处于II期阶段。
NASH管线药物一览注：更多NASH药物动态，可关注网站:/the-nashworld.html 本文对上述公司的NASH项目进展情况逐一简介如下：Genfit：III期研究已入组第1例患者，拟开发适应症不断扩大Genfit的在研NASH药物elafibranor是一种PPARα/δ双重激动剂，开发用于治疗伴有中重度肝纤维化（F2-F3）的NASH患者（NAS≥4）。
Elafibranor治疗伴有轻度肝纤维化（F1）NASH患者也已进入FDA的快速通道。
Genfit在3月10日宣布其代号为RESOLVE-IT的III期研究已正式入组第1个患者。
来了！Intercept提交全球首个NASH新药上市申请！奥贝胆酸开启400亿美元大市场？
来了！Intercept提交全球首个NASH新药上市申请！奥贝胆酸开启400亿美元大市场？9月27日，Intercept Pharmaceuticals宣布向FDA提交了奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝脏纤维化的上市申请（NDA）。
奥贝胆酸是当前唯一一个在治疗NASH的关键III期研究中到达主要终点的药物，也是唯一一个获得FDA突破性药物资格认定的NASH新药。
Intercept就该项NDA向FDA提出了优先审评的申请，如果FDA同意，该申请有望在6个月内获批。
Intercept还计划今年第4季度向EMA提交上市申请。
Intercept提交申请主要基于关键的随机、双盲、安慰剂对照、III 期REGENERATE研究的数据。
REGENERATE研究于2015年9月正式启动，是全球规模最大的NASH III期临床试验，原计划全球招募2500伴有肝脏纤维化的NASH患者，给药72周（18个月），完成入组1400例患者后进行期中分析。
由于这个试验的入组和复合终点指标检测需要对患者进行肝组织活检，实施难度较大，导致患者招募迟缓，试验进度不甚理想。
2017年2月，Intercept宣布与FDA进行了沟通并获得了FDA的许可，将满足期中分析的患者人数条件从1400人改为750人，同时将试验成功的标准从到达复合终点更改为只要到达其中一个终点（见：奥贝胆酸III期研究方案大改，NASH获批概率大增）。
Intercept在2019年2月19日公布了REGENERATE研究的期中分析结果。
针对意向治疗人群的分析数据显示：1）OCA 25mg每日1次治疗组第18个月时，肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例显著高于安慰剂组(23.1% vs 11.9%，p=0.0002）。
2）OCA 10mg和25mg治疗组第18个月时，NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的患者比例较安慰剂组均有提高，但是在统计上没有显著差异。
钠牛磺胆酸共转运多肽在肝胆疾病中的研究进展
!N"!钠牛磺胆酸共转运多肽在肝胆疾病中的研究进展高小强１，２，左 石１，贾晓东２，陆荫英２１贵州医科大学附属医院肝胆外科，贵阳５５０００４；２中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心，北京１０００３９；摘要：钠牛磺胆酸共转运多肽（ＮＴＣＰ）既是胆汁酸吸收入肝的重要转运体，又是ＨＢＶ、ＨＤＶ的功能性受体；其结构、功能、基因特点、表达调控机制等已得到广泛研究；且ＮＴＣＰ与慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、原发性胆汁性胆管炎、肝细胞癌相关，本文系统阐述了ＮＴＣＰ在各种肝胆疾病中的作用，为相关疾病的诊断及治疗提供新方向。
关键词：肝炎，病毒性，人；非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；肝硬化，胆汁性；癌，肝细胞；钠牛磺胆酸共转运多肽基金项目：北京市自然科学基金面上项目（７２１２０９９）；深圳市科技创新委员会可持续发展专项（２０１９Ｎ００２）；国家自然科学基金（８１９０２４９５）；解放军总医院扶持项目（ＱＮＦ１９０４０）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｏｄｉｕｍｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓＧＡＯＸｉａｏｑｉａｎｇ１，２，ＺＵＯＳｈｉ１，ＪＩＡＸｉａｏｄｏｎｇ２，ＬＵＹｉｎｙｉｎｇ２．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００４，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ，ＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉ ｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＵＹｉｎｙｉｎｇ，ｌｕｙｉｎｙｉｎｇ１９７３＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－７７３７－２３３４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｏｄｉｕｍｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＮＴＣＰ）ｉｓｎｏｔｏｎｌｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｆｏｒｂｉｌｅａｃｉｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｔｏｔｈｅｌｉｖ ｅｒ，ｂｕｔａｌｓｏａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒＨＢＶａｎｄＨＤＶ，ａｎｄｅｘｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｇｅｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓ ｔｉｃｓ，ａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＮＴＣＰｉｓａｌｓｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＮＴＣＰｉｎｖａｒｉｏｕｓｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙｄｉｓｅａ ｓｅｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，Ｖｉｒａｌ，Ｈｕｍａｎ；Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ，Ｂｉｌｉａｒｙ；Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒ；ＳｏｄｉｕｍＴａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅＣｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇＰｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔｓｏｆＢｅｉｊｉｎｇＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（７２１２０９９）；ＳｐｅｃｉａｌＳｕｓｔａｉｎａｂｌｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔｏｆＳｈｅｎｚ ｈｅｎＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（２０１９Ｎ００２）；ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９０２４９５）；ＳｕｐｐｏｒｔＰｒｏｊｅｃｔｏｆＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＱＮＦ１９０４０）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０５．０４３收稿日期：２０２１－０９－０７；录用日期：２０２１－１０－２５通信作者：陆荫英，ｌｕｙｉｎｙｉｎｇ１９７３＠１６３．ｃｏｍ Ｈａｇｅｎｂｕｃｈ团队１９９１年首次成功克隆了钠牛磺胆酸共转运多肽（ｓｏｄｉｕｍｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＴＣＰ）基因，并确定其功能蛋白通过钠离子依赖的方式促进肝细胞吸收大部分结合胆汁酸［１］，在胆汁酸的肠肝循环中扮演重要角色；２０１２年我国学者李文辉团队［２］发现，ＮＴＣＰ为ＨＢＶ、ＨＤＶ的功能性受体，带动了此领域的研究，为开发新型抗ＨＢＶ药物奠定基础；既往研究成果［３－６］显示，ＮＴＣＰ在各种肝胆疾病中起重要作用，本文就此展开综述。
NASH概述
非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的干细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。
其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。
是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。
概述脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病两大类。
酒精性脂肪性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝组织学改变，是以肝细胞脂肪变性为主的疾病。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的干细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。
其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。
是一种与胰岛素抵抗（I R）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。
[编辑本段]特点近来，美国马萨诸塞州综合医院胃肠科Reid医师从病史、临床表现、诊断及治疗方面对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进行了较为全面的综述。
NASH的特点是肝大、血清转氨酶升高、组织学改变类似酒精性肝炎但病人无嗜酒史。
一般人群的NASH患病率尚未确定。
多数临床研究显示，女性占60％～83％，但最近研究发现，男女患病率相同。
NASH最常见的症状是肥胖，最早被称为“脂肪肝肝炎（fatty liver hepatitis）”，后改为NASH。
根据所采用的肥胖定义，NASH病人有肥胖者占40％～100％，另外，2型糖尿病、高血糖或糖耐量异常占20％～75％，高脂血症占20％～81％。
非酒精性脂肪性肝炎新药研发
非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足的临床需求非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种病因和发病机制复杂、以肝细胞显著脂肪变为病理特征的慢性代谢性疾病。
随着全球范围内病毒性肝炎得到有效控制，NAFLD 已成为当前慢性肝病的首要病因，全球患病率高达25%，其中约1/5的患者将发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，未来10年NASH将会成为肝移植的主要病因。
NASH患者数量庞大，至今尚无任何权威机构批准的治疗药物上市，这代表着一个巨大的尚未满足的临床需求。
近年来，基于各种新理论和新靶点的NASH药物已陆续进入临床研究，但其复杂的发病机制、疾病异质性、诊断障碍以及治疗终点的选择等给NASH新药的研发带来了巨大挑战。
本期重点号重点回顾了近年来NASH新药领域的进展与挫折，并尝试分析NASH新药研发的难点和未来方向。
1 国内外NASH新药研发的历程1980年，美国梅奥诊所的Ludwig等首次命名并报道了NASH的病理学特征：肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。
NASH会进一步通过肝纤维化缓慢进展至肝硬化，NASH患者肝病残疾率和病死率显著高于且早于单纯性脂肪肝。
近年来，基于各种新理论和新靶点的NASH新药陆续进入临床试验，并显现出降低肝脂肪水平、改善肝脏炎症，甚至肝纤维化的效果，激发了众多制药公司和生物医药公司加入NASH新药研发领域。
然而，人们似乎还是低估了NASH发病机制的复杂性，NASH新药研发并未达到预期。
Intercept公司的Farnesoid X受体(FXR)激动剂药物奥贝胆酸(OCA)作为全球首个递交治疗NASH上市申请的药物，在2020年6月遭美国食品药品监督管理局(FDA)拒批，理由是基于替代组织病理学试验终点的预期益处仍不确定，且治疗获益并未超过潜在风险(升高LDL-C的副作用)。
Intercept公布的最新数据显示，25 mg组治疗2年后，患者生化指标和非侵入纤维化和肝硬化指标持续改善，OCA能否最终获批，让人期待。
盘点NAFLD治疗位点及药物
杭州市第六人民医院2012-06-05分享尽管非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/NASH治疗已取得很大进展，但仍存在以下问题，如发病机制复杂、缺少可完全模拟人类病理特点的动物模型和无创性替代指标、肝活检作为临床疗效评价标准尚不能广泛开展等，严重制约了新药研发。
下面是杭州市第六人民医院施军平，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授为大家盘点NAFLD/NASH的治疗药物。
目前NASH治疗新靶点及相应制剂主要有选择性外周大麻素受体阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双激动剂、法尼酯衍生物X 受体（FXR）激动剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂。
外周大麻素受体阻滞剂大麻素受体有CB1、CB2两种亚型。
内源性大麻素和CB1受体系统通过中枢和外周效应调节食欲和能量平衡，从而改善血糖和血脂代谢。
作用机制CB1受体在中枢部分脑组织和外周组织器官（自主交感神经系统、肝脏、骨骼肌、胃肠道系统和脂肪组织）中表达。
肝脏和脂肪组织中CB1的过度活化可促进脂质生成及脂肪变性，其机制为肝脏中的CB1促进肝内脂质的从头合成，使肝内脂肪酸增多，其中一部分转化为甘油三酯，在微粒体甘油三酯转移酶作用下，于肝内形成极低密度脂蛋白聚合体；同时肝脏中的CB1可抑制该聚合体输出肝脏，最终导致肝内脂质沉积。
饮食中的脂肪不仅直接参与肝脏内脂肪酸形成，还可在脂肪组织中CB1的作用下，经甘油三酯和极低密度脂蛋白参与，在脂肪组织中形成脂肪酸，再转运到肝脏，加重肝内脂肪沉积。
研究显示，野生型小鼠与进食高脂饮食的肝脏CB1基因敲除小鼠，两者肥胖程度相当，但基因敲除小鼠的肝组织脂肪变、胰岛素及瘦素抵抗程度明显减轻，血糖和血脂水平有所下降。
大麻素CB1受体抑制剂 SR141716可显著减少培养肝细胞CB1受体的mRNA表达，促进细胞β氧化，减少内源性大麻素诱导的脂质合成，改善碳水化合物及脂质代谢，并诱导一磷酸腺苷激活的蛋白激酶磷酸化。
NASH药物研发进展
Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults----BMJ 2019
中国NAFLD流行病学-2019武汉大学 李红良
全国NAFLD患病率为29.2%
改革开放40年：人口老龄化、出生率下降、男女比例失衡、经
济水平提高、教育水平提升、肥胖率提高、NAFLD
检索了2008年至2018年的5个英文文献数据 库和3个中文数据库。共包括392项研究，覆 盖来自28个省份和地区的2 054 554人。
2018版中国指南对NAFLD的定义
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗( insulin resistance, IR)和遗传易感密 切相关的代谢应激性肝脏损伤。
非酒精性 肝脂肪变
NAFLD
非酒精性 脂肪性肝 炎(NASH)
肝硬化
肝细胞癌 (HCC)
非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187
针对肝脏损伤的药物治疗 鉴于改变生活方式和应用，针对 MetS 的 药物甚至减肥手术难以使 NASH 特别是肝 纤维化逆转，为此有必要应用例如多烯磷 脂酰胆碱等保肝药物保护肝细胞、抗氧化、 抗炎，甚至抗肝纤维化。
综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型 NAFLD患者： ① 肝活组织检查确诊的 NASH； ② 临床特征、实验室及影像学检查提示存在 NASH 或进展性肝纤维化，例如：合并 MetS 和 T2DM，血清氨基酸转移酶和（或）CK-18 持续升高，肝脏瞬时弹性检查 LSM 值显著增高 ③ 应用相关药物治疗 MetS 和 T2DM 过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高 ④ 合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病建议根据肝脏损伤类 型、程度以及药物效能和价格选择 1 种保肝药物，疗程需要 1 年以上
nash造模方法
nash造模方法NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的造模方法有多种，以下是其中的一些：1. 高脂饮食（HFD）模型：通过给动物喂食高脂、高糖、高胆固醇的食物，模拟人类疾病形成机制。
这种方法周期较长，适用于NASH模型构建。
2. 蛋氨酸限制、胆碱缺乏饮食：这种方法成模周期短，适用于肝炎、肝纤维化等研究。
常用的有MCD（蛋氨酸、胆碱缺乏饮食）和MRCD（蛋氨酸微量、胆碱缺乏饮食）等。
3. CCl4诱导：CCl4是最早采用的试验性脂肪肝模型诱导剂，可单独施用或配合高脂饮食来诱发脂肪肝或肝纤维化。
这种方法造模时间较短（8周左右），形成率高，适用于肝纤维化的研究。
但是发病机制、病程变化及组织学形态与人类脂肪肝存在较大差异，并且CCl4具有较强的毒性，易致动物死亡。
4. 四环素诱导：四环素属于抗生素类药物，具有肝毒性，可用于诱发动物脂肪肝。
其主要通过干扰线粒体DNA复制或转录，抑制载脂蛋白合成并影响线粒体脂肪酸β-氧化，抑制肝脏极低密度脂蛋白的释放，脂质以脂滴形式聚于肝细胞内，继而造成肝细胞脂肪变性。
该模型造模时间短，费用低，药物毒性较CCl4弱，脂肪变性显著，适用于模拟某些环境因素所致的NAFLD研究。
5. 正常小鼠饮食诱导：用高脂饲料造模（40周以上），可出现显著的肥胖、胰岛素抵抗以及脂肪肝，但是炎症浸润和纤维化（尤其是纤维化）表型不够显著；用MCD（methionine- and choline deficient diet）饲料造模（4周或以上），可出现较为严重脂肪肝，并伴随较严重的炎症和纤维化，缺点在于小鼠体重下降显著，与正常的NASH发病机制差异较大；在上述基础上，MCD饲料改良为HFD-MCD饲料（6周及以上喂养），这样既能确保NASH发生，小鼠体重也不会降低；目前较常用的NASH造模方式为：含高脂高糖高胆固醇的AMLN（Amylin Liver NASH）饲料诱导（24周以上），可出现较为显著的脂肪肝。
专家论坛｜尤红：非酒精性脂肪性肝炎新药研发临床终点评价
专家论坛｜尤红：非酒精性脂肪性肝炎新药研发临床终点评价非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、高脂血症等代谢综合征相关的肝脏疾病。
组织学上将NAFLD归类为单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NASH相关的肝纤维化、肝硬化[1]。
目前，NAFLD的发病率逐年上升，全球约有25%的人口患有NAFLD[2]，2019年我国的NAFLD患病率已高达29.8%[3]。
NASH是NAFLD进展中的重要环节，可导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等，对患者和社会造成重大的健康和经济负担。
然而，目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的NASH 治疗药物上市，新药的研发是迫切的临床需求。
在新药研发中，临床结局的改善是评价药物疗效的硬终点，但对于NASH患者尤其是未合并肝硬化者，临床结局的观察通常需要数年的时间。
因此美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)以及我国食品药品监督管理局允许在NASH药物研究中合理使用“替代治疗终点”。
而“替代治疗终点”如何定义以及是否可以反映临床结局和获益是新的挑战。
1临床结局改善是NASH新药评价硬终点NAFLD和NASH新药研究的重要临床结局是全因死亡率和肝脏相关死亡率。
改善临床结局是NASH药物治疗的目标。
全因死亡率是许多可能导致死亡的慢性疾病治疗方法临床试验的关键终点评估，包括NAFLD和NASH[4-5]。
肝脏相关死亡是全因死亡的一个组成部分，与腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血、肝细胞癌、急慢性肝衰竭等肝脏失代偿症状密切相关[6]。
虽然全因死亡率和肝脏相关死亡率的降低是NASH药物疗效评价的理想终点，但NASH进展为肝硬化是缓慢的，研究[4-7]显示平均7年肝纤维化进展1期，15%~20%的NASH患者可进展为肝硬化，NASH肝硬化的年发生率为4%[6-8]。
NASH疾病发展缓慢的特点给治疗药物的研发带来一定挑战性，若要证明治疗药物能够降低疾病的死亡率，对于早期的NASH患者需要10~15年的观察期，这使得以临床结局的改善作为新药研发的终点缺乏可操作性，尤其对于非肝硬化NASH患者。
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NAFLD的疾病谱和危险因素
NAFLD的疾病谱1
NAFLD的危险因素2
• 肥胖、代谢紊乱、高血糖、高甘油三酯血症、BMI、腹型肥胖 • 久坐少动的生活方式 • 与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪酸和果糖的高热量膳食结构
1. Haas Joel T. et al. Annu. Rev. Physiol. 2016. 78:18.1–18.25 2. 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec 13. pii: S2468-1253(19)30342-5. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30342-5. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec 13. pii: S2468-1253(19)30338-3. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30338-3.
针对肝脏损伤的药物治疗 鉴于改变生活方式和应用，针对 MetS 的 药物甚至减肥手术难以使 NASH 特别是肝 纤维化逆转，为此有必要应用例如多烯磷 脂酰胆碱等保肝药物保护肝细胞、抗氧化、 抗炎，甚至抗肝纤维化。
综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型 NAFLD患者： ① 肝活组织检查确诊的 NASH； ② 临床特征、实验室及影像学检查提示存在 NASH 或进展性肝纤维化，例如：合并 MetS 和 T2DM，血清氨基酸转移酶和（或）CK-18 持续升高，肝脏瞬时弹性检查 LSM 值显著增高 ③ 应用相关药物治疗 MetS 和 T2DM 过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高 ④ 合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病建议根据肝脏损伤类 型、程度以及药物效能和价格选择 1 种保肝药物，疗程需要 1 年以上
AGA/AALSLD( 2012)
肝活检确诊的非糖尿病 NASH和肝硬化患者的 一线治疗（800 IU/天） 可以用于肝活检确诊的 NASH患者 不推荐用于NASH的特 异性治疗 未提及
4
定义
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的 代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝 NAFL〔Nonalcoholicfatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相 关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。
中国NAFLD流行病学-2019武汉大学 李红良
全国NAFLD患病率为29.2%
改革开放40年：人口老龄化、出生率下降、男女比例失衡、经
济水平提高、教育水平提升、肥胖率提高、NAFLD
检索了2008年至2018年的5个英文文献数据 库和3个中文数据库。共包括392项研究，覆 盖来自28个省份和地区的2 054 554人。
全球范围内2型糖尿病患者中脂肪肝共病率高达55.5%
J Hepatol. 2019 Jul 4. pii: S0168-8278(19)30393-9.
2型糖尿病患者NAFLD患病率是普通人群的2倍以上。 2型糖尿病患者NAFLD总患病率为55.5%。 全球2型糖尿病患者NASH患病率为37.3%。 在接受肝活检的NAFLD合并2型糖尿病患者中，17%的患者有进展性纤维化。
Hepatology. 2019 May 9. doi: 10.1002/hep.30702. Hepatology. 2019 Jul 12. doi: 10.1002/hep.30848.
脂肪肝的病程演变-2019 J Hepatol.
Zobair M. Younossi. J Hepatol. 2019 Mar;70(3):531-544. doi: 10.1016/j.jhep.2018.10.033.
1 9
NAFLD增加慢性肾病发病风险
J. Intern. Med. 2019 Jul 29; DOI：10.1111/joim.12964
美国一项研究，在262,619名新诊断的NAFLD 患者和769,878名PS(1:3)匹配的非NAFLD患者 队列中，分别确定了5766例和8655例新的晚 期(3-5期)CKD病例。NAFLD组和非NAFLD组 的CKD粗发生率分别为8.2 / 1000人和5.5 / 1000人/年。在多变量Cox模型中，NAFLD患 者较非NAFLD患者发展为晚期CKD的风险增加 41%[调整危险比(aHR)， 1.41;95%置信区间 (CI)， 1.36-1.46[]。在NAFLD诊断后对时变协 变量的敏感性分析中，NAFLD始终是CKD的重 要危险因素(aHR, 1.58;95% CI, 1.52-1.66)， 当按年龄、性别和既往共患病进行分层时，这 种相关性仍然显著。慢性肾病合并代偿性肝硬 化的风险增加(aHR, 1.47;95% CI, 1.36-1.59) 和失代偿性肝硬化(aHR, 2.28;95%可信区 间,2.12 - -2.46)。
2018版中国指南对NAFLD的定义
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗( insulin resistance, IR)和遗传易感密 切相关的代谢应激性肝脏损伤。
非酒精性 肝脂肪变
NAFLD
非酒精性 脂肪性肝 炎(NASH)Leabharlann 肝硬化肝细胞癌 (HCC)
非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）.实用肝脏病杂志.2018.21(2).177-187
N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1866-1869. doi: 10.1056/NEJMcibr1910023.
流行病学
NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且 患病率逐年增加。 来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加 到31％以上。 NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。 NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。 心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。
NAFLD/NASH的发病机制：肝脏的多重打击学说
Hardy Timothy et al. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2016. 11:451–96
Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Insulin Resistance,and Ceramides
2007-2017年美国慢性肝病的年度年龄调整死亡率
Gastroenterology. 2019 Jun 25. pii: S0016-5085(19)41033-0. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.026.
NAFLD相关疾病导致的死亡占肝病总死亡人数的20%
肝病在该地区死亡总人数中占相当大的比例(2015年总死亡人数中位数占 3·9%[范围1·86-13·9])。 虽然没有明确将死亡归类为仅与NAFLD有关，但在该区域的大多数国家或城 市，因NAFLD和其他肝脏疾病导致的死亡占死亡人数的20%
BMJ 2019 10 08;367 DOI：10.1136/bmj.l5367
Hazard ratios (95% confidence intervals) for stroke in participants with non-alcoholic fatty liver disease(naFlD). Data for age, sex, and smoking status were available for 120 795 participants with naFlD and 9 647 644 matched participants without NAFLD.
NASH药物研发进展
BY李建平
2019.12.25 jianpingli868@
NASH成为新药研发热点领域
2019年NASH新药研发专题研讨会座无虚席
2020年NASH大会3月份召开
国家药品监督管理局组织发布了NASH药物临床试验指导原则
适用范围 本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝 硬化或儿童患者。 本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。 在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The InternationalCouncil for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）和其他国内外已发 布的相关技术指导原则。
5
NAFLD的学术发现史 1999年
克利夫兰诊所的研究者提出用非酒精性脂肪性肝病来涵盖脂肪肝的所有疾病谱。 .
1980年
梅奥诊所的研究者首次提出术语“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”
1979年
纽约西奈山医学院的研究者首次报告了肥胖和糖尿病与脂肪肝的关系。 .
Luisa Fernanda Santos, et al. Rev Col Gastroenterol 2010; 25 (4): 374-391
Hazard ratios (95% confidence intervals) for acute myocardial infarction in participants with non-alcoholic fatty liver disease (naFlD).Data for age, sex, and smoking status were available for 120 795 participants with naFlD and 9 647 644 matched participants without NAFLD.