微生物与哪些全身疾病有关系

微生物与哪些全身疾病有关系
目前研究表明，牙菌斑主要通过以下三条途径和全身疾病发生联系：
1、细菌直接进入临近组织或器官导致疾病
幽门螺杆菌是慢性胃炎、胃溃疡和胃癌的主要致病菌，研究表明牙菌斑为幽门螺杆菌的贮库【1】由于消化道与口腔直接相通，幽门螺杆可直接进入胃部，在胃部定植并引起疾病。

细菌性肺炎是由细菌引起的肺部感染，常见原因为口咽部菌丛在呼吸作用下进入呼吸道并增殖导致感染【2】。

牙菌斑是口腔细菌的一个天然贮存库，而牙周炎患者龈下菌斑更包含大量厌氧菌，这些细菌在特定条件下被吸入下呼吸道，在支气管末端和肺泡上皮定植，诱发肺炎【3】。

2、细菌进入血液循环引发菌血症
牙菌斑内细菌的浓度可高达1011个/mg，人类根尖周病感染中涉及的细菌种类高达200多种【4】，牙周病多达500种【5】。

以革兰氏阴性厌氧杆菌为主。

细菌极易进入宿主的血液循环，研究表明在拔牙、根管治疗、牙周手术和根面刮治等口腔操作后1天内，部分细菌便可从感染部位到达心脏、肺部和周围毛细血管系统【6】，并引发短暂菌血症，拔除牙周炎或根尖周感染的牙齿后，菌血症的发生率高达82%-86%，牙周手术后达88%，刮治术后为70%，根管治疗为20%【7-9】。

当机体免疫正常时，进入血液循环的细菌在30min 内即被单核-吞噬细胞系统吞噬，并不引起症状，仅少数人出现1-2h的低热和不适感【6】；当宿主免疫力下降时，进入血液循环中的细菌便可能定植
到某些部位，导致感染。

牙菌斑通过菌血症途径引发的全身疾病主要有亚急性感染性心内膜炎、急性细菌性心肌炎、脑脓肿、鼻窦炎、肺脓肿、咽峡炎、眼眶蜂窝织炎、皮肤溃疡、骨髓炎等。

3、细菌代谢产物扩散引起的全身疾病
牙菌斑为细菌的生存和代谢提供了一个适宜的微环境，细菌代谢的毒性产物可成为全身疾病的病原因子，这些病原因子可直接刺激和破坏机体组织，也可引起组织局部的免疫反应，造成组织损伤。

牙菌斑通过这一途径引发的全身疾病有脑梗死、急性心肌梗死、妊娠异常、持续性发热、特发三叉神经痛、毒素休克综合征、系统性粒细胞缺失和慢性脑膜炎等。

牙周病与许多全身系统性疾病存在高度相关性,全身系统性疾病可能促进
或加剧牙周病的发生、发展,而牙周病则是系统性疾病的潜在危险因素,甚
至可能是某些系统性疾病的独立危险因素。

1、牙周病与心脑血管疾病
慢性牙周炎会增加冠心病的发病率及患心血管疾病的危险[10]。

慢性牙周炎中的各种炎症介质促进诱发动脉粥样硬化[11]。

进而动脉粥样硬化形成和
血栓栓塞，最终可导致缺血性脑栓塞[12]
目前认为PD为AS危险因素可能
机制[13]:
1) 牙周致病菌或其成分直接入血:牙周组织中致病菌，特别是革兰氏阴性
菌(如牙龈卟啉菌)侵入血液循环导致机体菌血症的产生，而口腔细菌中脂
多糖在血液循环中与脂结合蛋白结合并作用于单核/巨噬细胞CD14受体，进而激活单核/巨噬细胞释放多种细胞因子使内皮细胞损伤。

2)诱发全身炎症反应:牙周炎症引起血液中细胞因子如IL-1，IL-6和TNF-α水平升高，继而导致炎症介质C-反应蛋白(CRP) 等从肝内释放，引起全身性炎症，损伤内皮细胞导致动脉斑块形成。

3)诱发全身免疫反应:由于细菌热休克蛋白与人热休克蛋白(heat shock protein，HSP)在结构上高度同源，牙龈卟啉单胞菌HSP60和人HSP60易发生交叉反应，牙龈卟啉单胞菌HSP60过度表达导致内皮细胞损伤，继而促进斑块细胞免疫应答，诱导斑块炎症反应。

4)影响脂质代谢:牙周病原菌能促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)氧化和聚集，氧化修饰后的LDL-C通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬。

而在此过程中，吞噬细胞转变成为泡沫细胞而形成脂质条纹。

目前，PD与CVD之间潜在联系仍是国内外研究重点。

虽然PD和CVD有许多共同危险因素，但目前体外研究和动物研究已经清楚地表明，牙周组织可作为病原体和炎症介质贮库，促进内皮损伤加快AS形成和发展，进而引起或加重CVD。

所以，积极有效地控制和改善CVD患者牙周状况有利于自身疾病恢复。

2、牙周感染与早产、低出生体重婴儿
研究结果显示怀孕期间的慢性感染与早产儿相关联，牙周感染可以导致全身炎症反应，进而CRP 水平增加。

研究已经发现高水平的CRP 与早产相关联[14]。

牙周病原体感染的母亲免疫系统反应可能触发早产或导致低出生体重婴儿[15]，牙周致病菌可以引起胎膜的慢性炎症，细菌内毒素则刺激产生各种炎性因子和介质，增加早产风险。

牙周感染影响胎儿生长，导致炎性羊水过多，增加子宫肌收缩而诱发早产，这可能与牙周病患者全身细胞因子水平改变或牙周致病菌及其产物直接侵入子宫腔有关。

横断面研究指出，在妊娠期间患有中重度慢性牙周炎的妇女，出现早产以及低体重儿的风险明显高于妊娠期间无慢性牙周炎的妇女[16]。

3、牙周病与呼吸道疾病
牙菌斑可能促进口腔和口咽部病原体的定殖。

细菌从口腔吸入到呼吸道，可造成吸入性肺炎、慢性阻塞性肺疾病和下呼吸道感染[17]。

研究表明牙周感染会大大增加戴用呼吸机病人致死性肺炎的发病率，牙周健康不佳的老年人因肺炎死亡率也大大增加[18]。

国外研究已经证实良好的口腔卫生可以有效降低呼吸道感染的发病率[19]，
4、牙周病与糖尿病
一方面糖尿病是牙周病的危险因素，糖尿病患者的高血糖状态为龈下菌群提供了丰富的营养，而其代谢障碍导致中性粒细胞的粘附、趋化、吞噬及杀菌的功能降低，使之对牙周致病细菌的杀伤能力减弱，同时造成单核细胞分泌过多的炎症介质促进骨吸收和牙周附着的破坏;血管病变造成组织缺血缺氧，使牙周感染无法彻底清除，牙周病损愈合障碍，并大
大加重了牙周组织的破坏。

牙周病已被描述为糖尿病的第六并发症。

糖尿病控制不良一定程度上与牙周病相关联。

另一方面牙周病作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响。

牙周病增加了糖尿病患者控制病情的风险，主要原因是牙周病导致长期的全身感染，同时牙周病致病菌可以释放出许多致炎因子例如TNF-α、CRP和IL-6，这两方面作用导致细胞表面胰岛素受体数目减少，活性降低，导致胰岛素抵抗，血糖水平难以控制[20]。

越来越多的临床和体外研究证据显示，非特异性炎症导致胰岛素受体数目减少，活性降低参与糖尿病的发生，牙周病使牙周组织成为一个局部炎症环境，可能也参与了这一过程，宿主的免疫炎症反应有可能是联系两种疾病的重要纽带。

5、牙周病与肾炎
1985 年，Tollefen 等报道中度牙周炎是导致或加重肾炎，甚至慢性肾衰竭的危险因素，牙周致病菌及代谢产物与肾衰竭时炎性反应和降低组织破坏的加重有关，肾衰竭患者牙周探诊深度值高于全身健康组[21]。

美国北卡莱罗纳大学Kshirsagar 等在一项纳入5 537 位观察者的队列研究中发现与健康组或牙龈炎组比较，初发及重度牙周炎组与肾小球滤过率< 60 ml·( min·1.73 m2 )-1 呈明显相关性[22]。

1）肾小球疾病是指患者出现血尿、尿蛋白、高血压等累及双肾肾小球的疾病。

其中慢性肾小球肾炎、继发性肾小球肾炎中的糖尿病肾炎、高血压肾炎均与慢性牙周炎有密切关系。

DeBowes 等[23]研究发现，患慢性牙周炎的犬可由于口腔中的细菌以及细菌产生的毒素引发继发肾小球肾炎、间质性肾炎等相关性疾病，犬牙周相关指标评分均与肾小球疾病和肾间质性疾病有密切联系，考虑可能是由于牙周慢性炎症形成的菌血症从而导致肾小球肾炎。

因此，牙周疾病会引起肾小球及间质的形态学改变。

同时，Kshirsaqar 等[24]进行的流行病学调查发现，很可能是因为慢性牙周炎中致病菌产生的多种炎性介质如IL-6、TNF-α、前列腺素E2(PGE2)等，导致肾血流量逐渐减少，形成肾小球肾炎。

通过这些调查研究发现，慢性牙周炎中的致病菌，会间接导致肾小球肾炎的发生。

Sincar 等[25]通过流行病学调查研究发现，肾病会影响牙周炎症的发展，同样牙周炎症也会影响肾病。

通过检测慢性牙周炎伴肾功能不全患者血清中的标志物，发现慢性牙周炎的治疗可能会对肾功能的改变有积极作用。

不仅只有慢性牙周炎会影响肾小球肾炎的病情发展，反之亦然。

在肾病治疗方面，Belazelkovska 等[26]通过流行病学调查研究方法发现，肾移植和血液透析患者中存在较多的口腔异味、舌苔、口角炎等情况，同时患者口腔中有明显的菌斑堆积、龈乳头肿大等牙周炎症，这一现象较为普遍，在肾移植患者中牙龈肿大的发生率约为22%~81%左右。

Kshirsaqar 等[27]认为，可能是慢性牙周炎中细菌产生的热休克蛋白60(HSP60)等造成中型肾动脉发生粥样硬化，导致肾小球硬化，引起肾功能不全。

另外，慢性牙周炎来源的细菌反复入血，在肾小球附近的毛细血管直接入侵细胞，引起肾小球出现病变。

2）IgA 肾病是最常见的肾小球疾病，Aziguli[28]分析认为慢性牙周炎可通过以下途径促进IgA 肾病的病情发展:
(1)牙周炎细菌毒素扩散引起的损害，导致肾单位及血管簇细胞损
伤。

(2)牙周病原微生物对宿主的慢性炎性反应可导致肾损伤的发展或
诱发肾损伤。

(3)牙周组织中的细菌和毒性产物很容易进入血液，形成菌血症，
进而触发全身性感染和炎性反应。

(4)慢性牙周炎时牙周致病菌可刺激免疫应答产生分泌型抗体及血
清抗体IgA，通过血液循环沉积于肾小球系膜区。

感染、免疫失调反应产生过多的IgA、牙周病原微生物的刺激可能是慢性牙周炎参
与IgAN 进展的危险因素[28]。

6、牙周病与类风湿关节炎
发病机理的相关性研究发现风湿性关节炎和牙周病在组织破坏的病理学上存在高度相似之处:二者都有持续高水平的早期炎症细胞因子和介质的过度分泌，如PGE、IL-1，IL-6 以及TNF-α等。

这些细胞因子和介质是炎症反应的主要介质可诱导T 细胞产生破骨细胞活化因子，激活破骨细胞，引起骨质破坏与吸收[29]。

研究证实患有长期活动性类风湿关节炎患者比正常人群同时患有牙周病的概率大大增加，类风湿性关节炎患者牙齿丧失数及牙槽骨丧失量与正常人群比较明显升高[30]。