12 第十六章 靶向制剂

靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
一、体循环系统基本生理
• （一）体循环基本 生理： • 体循环包括血液循 环和淋巴循环。血 液循环流速快，是 淋巴循环流速的 200~500倍，血液循 环是决定药物分布 的主要因素，但药 物的淋巴转运有时 也十分重要。
• EPR效应：（肿瘤药物被动 靶向最常用的原理） • 肿瘤部位的循环系统与正常 组织有所不同。为了满足快 速生长需要，肿瘤部位的血 管生成较快，因此血管壁结 构的完整性差，有较宽的间 隙，循环中的纳米微粒可能 穿透这些间隙而更多地进入 肿瘤组织。同时，肿瘤组织 的淋巴回流功能并不完善或 缺失，造成大分子类物质和 微粒的滞留，这种现象被称 作实体瘤组织的高通透性和 滞留效应，简称EPR效应。
三、热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂是通过外部热原对靶区进行 加入，使靶区的温度稍高于周围未加热 区，实现载体中的药物在靶区内释放的一 类制剂。 • 以热敏脂质体为例： • 将NH4HCO3包载于脂质体内水相制成热敏 脂质体，当肿瘤局部的温度升高至40度 时，NH4HCO3分解释放的NH3和CO2使磷脂 双分子层破裂，释放药物，实现温度敏感 靶向递药的目的。
二．评价指标
• 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi－由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组 织的药时曲线下面积；脚注p为靶向制剂；S为对 照的普通溶液制剂。 • re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。
• (2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。 te ＞ 1 表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择 性。
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
第三节 主动靶向制剂
• 主动靶向制剂利用修饰的载体作为“导 弹”将药物运输到靶部位，相对于被动靶 向制剂具有更好的靶向效果。 • 主动靶向制剂是通过药物微粒载体来实 现，包括修饰脂质体、免疫脂质体、修饰 微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米 球等。 • 目前，主要采用单克隆抗体或配体进行载 药微粒的修饰，通过抗体-抗原或受体-配体 的特异性识别作用达到主动靶向的效果。
• 靶向制剂的作用特点： 使药物具有药理活性的专一性； 增加药物对靶组织的指向性和滞留性；
降低药物对正常细胞的毒性；
减少剂量； 提高药物制剂的生物利用度。
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第二节 被动靶向递药原理
• 被动靶向递药的机制主要在于体内的单核 吞噬细胞系统具有丰富的吞噬细胞，可以 将一定大小的微粒作为异物而吞噬，通过 正常的生理过程运送至肝、脾等器官，一 些较大的微粒由于不能滤过毛细血管床， 也可被机械截留于某些部位。因此，循环 系统生理因素和微粒自身性质均有可能影 响体内分布。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
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• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
四、pH敏感靶向制剂
• pH敏感靶向制剂：利用pH的差异，选择合 适的载体材料即可将药物选择性地靶向到 特定组织、细胞或细胞内的特定位置。 • 1.pH敏感脂质体 • 2.pH敏感型结肠定位系统
第五节 靶向制剂的评价
• 一、体内分布： • 靶向制剂的靶向性可通过体内分布直观地 评价。一般流程为，以小鼠或荷瘤裸鼠为 受试对象，按照预定的给药途径经靶向制 剂给药后，于不同的时间点处死动物，取 血并剖取脏器组织，匀浆，提取血液或组 织匀浆中的药物，测定含量，据此绘制血 液及不同组织中药物浓度-时间曲线，进行 动力学处理，以同剂量非靶向制剂作为对 照，评价靶向制剂在动物体内的分布。
• 一、抗体介导的主动靶向制剂： • 抗体介导的靶向制剂可以通过两种策略实 现，可以将抗体与载药微粒连接，如免疫 脂质体、免疫纳米球、免疫微球等，也可 以将抗体与药物结合制备免疫复合物。
• 二、受体介导的主动靶向制剂 • 利用某些器官和组织上特定的受体可与其 特异性的配体或抗体发生专一性结合的特 点，将药物或药物载体与配体或抗体结 合，从而将药物导向特定的靶组织。目前 研究较多的受体主要有表皮生长因子受 体、去唾液酸糖蛋白受体、低密度脂蛋白 受体、转铁蛋白受体、叶酸受体、白介素 受体等，有些受体已证实可作为特定肿瘤 靶向的靶点，提高主动靶向效率。针对这 些受体，常用的配体包括糖蛋白、脂蛋 白、转铁蛋白、叶酸和多肽等。
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• 被动靶向制剂的载体： 乳剂(有淋巴亲和性)； 脂质体； 微球和纳米粒
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• (2) 主动靶向制剂(active targeting preparation)
• 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定 向地运送到靶区浓集发挥药效。最常用的修饰 分子为受体的配体和单克隆抗体。
第四节 物理化学靶向制剂
• 一、磁性靶向制剂： • 磁性靶向制剂是将磁性物质包裹于载药微 粒中，在体外磁场的作用下，使载药微粒 在体内定向移动，定位浓集，从而富集于 病变部位发挥疗效。 • 常用的磁性物质有四氧化三铁磁粉或磁流 体。 • 1.磁性微球 • 2.磁性纳米粒
二、栓塞靶向制剂
• 动脉栓塞是通过动脉插入的导管将栓塞物 输送到靶组织或靶器官的医疗技术，通过 阻断靶区的供血和营养，使靶区肿瘤细胞 坏死。 • 目前，常用的栓塞物有栓塞微球和栓塞复 乳，在栓塞的同时，还可将载带的抗肿瘤 药物释放出来，达到栓塞和靶向化疗的双 重作用。
• (3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s 式中， Cmax－峰浓度；脚注 p为靶向制剂； S为对照 的普通溶液制剂。 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
第六节 活体成像技术简介
• 活体成像技术主要分为可见光成像，核素 成像，磁共振成像（MRI），超声成像和计 算机断层摄影成像（CT）五大类。
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• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系
统 )；
栓塞靶向制剂等。
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1、按载体的不同分为：
Hale Waihona Puke 脂质体；毫微粒； 毫微球； 复合型乳剂等；
2、按给药途径的不同可分为
口腔给药系统； 直肠给药系统； 结肠给药系统； 鼻腔给药系统； 皮肤给药系统； 眼用给药系统等；
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3、按靶向部位的不同可分
肝靶向制剂； 肺靶向制剂； 脑靶向制剂等。
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• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。