临床监查员扫盲

ICH国际协调会议（international conference on harmonization ）的缩写，据会议协调的内容，中文通常将ICH 译为“人用药品注册技术要求国际协调会议”。

的目的是协调各国的药品注册技要求（包括统一标准、检测要求、数据收集及报告格式），使药品生产厂家能够用统一的注册资料，按照ICH 的有效性、质量、安全性及多学科指南申报。

最的ICH 有关对国外临床资料可接受性的人种因素考虑，更全面地考虑到人种因素如果IC H目标达到，制药企业可以在世界各国同时上市其产品，不但提高注册料的质量，进而提高新药研发、注册、上市的效率。

ICH是本书，简称叫国际人类药品注册协调会，也叫三方指导原则，是美国、日本、欧洲三方共同遵守的指导原则职责⑴对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；⑵监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；⑶随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；⑷推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；⑸鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。

我国的GCP和ICH-GCP相比存在六大差异：一、在我国开展临床试验必须得到SFDA的书面批准才能开始，而有些国家的药品管理部门，例如美国FDA是以默许的形式批准临床试验，即“没有消息，就是好消息”。

二、在我国开展临床试验有资格准入的要求，必须选择具有资格的临床研究机构及专业开展临床试验，ICHGCP则无此要求。

三、在我国只允许医疗机构开展临床试验，而在其他国家，合同研究组织（CRO）以及独立的临床试验机构或实验室都可开展。

四、我国GCP规定临床试验主要研究者必须具备行医资格，而ICHGCP则只要求主要研究者具有行医资格或能得到有行医资格人员协助。

五、我国要求研究者在一项临床试验结束后5年内保存临床试验资料，而ICHGCP要求资料保存的年限为2年以上。

六、我国要求伦理委员会设置在临床试验机构内，而国外往往为独立的第三方。

监查员（Monitor，也称"临床研究助理"即CRA）是申办者与研究者之间的主要联系环节。

监查员的资格：监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等），熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。

一名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。

申办者对某项试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。

如：试验性质（Phase I-Phase IV）、试验目的（注册试验、上市后IV 期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的试验中心数等因素。

监查员可以是申办者指派的内部人员，也可以来自合同研究组织。

监查员的职责：监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。

这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益；核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；试验用药品及文件的管理等。

试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。

在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录，“没有记录，就没有发生过”，这是每个监查员都必须时刻铭记在心的。

一、临床监查工作的大体程序1．试验开始前-- 试验启动工作获得临床研究批件→准备研究者手册→实地访视，确定研究中心，选择合格研究者→协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等→试验用药品的准备→试验前访视→访视报告→致研究者的回函，告之参试结果→协助获得伦理委员会批件→协助申办者和研究者签定试验合同→建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册）→试验前写作组会议→启动临床试验→试验中相关文件、表格及药品的发放→现场培训研究者及相关参试人员→致函研究单位及有关部门，完成启动访视报告试验正式开始2．试验进行中-- 监查访视2.1 常规访视：制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF 收集计划）→回顾试验的进展情况、前次未解决的问题→与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足→制定本次访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品→与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、CRF 填写情况），以前访视所发现问题的解决情况→核对并更新研究者管理文件册，检查并补充试验用品→检查知情同意书（注意版本、签名及日期）→核查原始文件及CRF 表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、严重不良事件的发现与报告）→收集CRF 表→试验药品的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）→记录所发现的问题→整理和更新各种记录表格→与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。

2.2 后续工作：将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF 等按规定存放→完成访视报告→更新中心文档和各项跟踪记录表格→监查工作项目组会议→对发现问题的追踪及解决→安排后续访视计划。

2.3 试验进行中需向伦理委员会提交的文件：试验方案修正件、知情同意书修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告（如采用）。

3．试验结束后或提前终止-- 关闭中心3.1 试验结束访视：访视前的准备→回顾常规访视中遗留的问题→确认访视时间，制定此次访视工作的计划和日程表→向研究者递交试验结束函→确认研究者管理文件册完整并已更新→确认所有CRF 表均已收集→确认研究单位无数据丢失→确认严重不良事件的报告和追踪情况→确认遗留问题的解决情况→清点并回收剩余药品，核对药品运送、发放和回收记录→收回盲码信封及其他试验相关物品→讨论和总结，确认遗留问题及后续工作，说明试验相关文件资料的保存要求→致谢。

3.2 后续工作：完成试验结束访视报告→通知伦理委员会试验结束→处理收回的剩余药品及其他用品→继续追踪和解决遗留问题→所有文件存档。

3.3 试验结束后向EC 提交的文件：试验结束函、试验结束后的严重不良事件报告。

二、实例——试验过程监查1．监查的时间安排根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。

一般情况下，定期做监查，例如1周1次或1月1次，每次时间为1天或2天。

特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。

2．准备1）按照SOP 规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。

2）回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。

3）复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。

4）与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。

5）与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识。

6）做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。

3．实施1）与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。

2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研究者签字。

3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。

4）检查受试者原始记录，将CRF 与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，检查重点：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。

安全性数据及记录，确认发生的不良事件记录与否，确认有无严重不良事件发生。

入选、排除标准，有无违反方案要求。

是否按访视日期分配受试者随机号码。

受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。

记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。

实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。

5）与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决情况。

6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点培训有关规定。

7）试验药品的检查。

检查药品的保存和记录情况。

检查药品数量，与记录的数量核对。

检查盲码信封。

检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。

8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。

9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。

10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。

11）研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。

12）其他情况。

13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各项管理要求，再次询问有无需要，预约下次监查的时间，感谢配合与付出的时间和工作。

4．报告和跟踪1）完成监查访问报告，上交项目经理。

监查报告的内容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。

2）召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划。

3）将取回的药品、物品、CRF 表等按规定保存。

4）更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。

5）跟踪未解决的问题，直到有了结果。

6）与其他部门协调。

7）安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况就一项临床试验而言，其全过程需要做的工作包括：调研、培训与学习，筛选、联系、确定试验牵头单位与参加单位，撰写研究者手册与试验方案，设计CRF及其它试验所需文件，制订SOP，组织、召开方案讨论会，提交伦理审查，准备试验物资，谈判、签定合同，将试验物资分发到各中心，召开各中心启动培训，跟进试验进度，检查试验用药品的储藏、使用与回收情况，检查CRF填写是否真实、准确、完整并与原始资料一致，与各中心研究者保持密切联系与沟通，及时发现并解决试验出现的问题，召开中期协调会，完成CRF的审查与签字，完成CRF及试验物资的回收，协助完成数据录入与核查，完成数据质疑表的发送与回收，协助完成数据盲态核查，召开揭盲会（如需要），协助完成统计分析与总结报告，召开总结会，完成申报资料的撰写、审核、签字、盖章，等等。

预BE总体来讲，研究者应基于对所研发药物处方工艺的把握度、体内吸收信息的了解程度等，判断BE试验的难易程度，进而决定是否需要开展预BE试验并确定预BE试验的目的。

根据目的进行预BE试验的设计，分析试验结果是否达到了预BE试验的目的，为正式BE试验提供支持。

预BE试验目的一般而言，研究者基于对所研发药物处方工艺的信心、体内吸收信息的了解程度、BE试验设计的把握度等，确定预BE的目的。

预BE试验的目的主要包括：判断受试制剂处方工艺与参比制剂是否接近通过预BE试验了解受试制剂与参比制剂在体内吸收情况是否接近，从而判断是否需要调整受试制剂的处方工艺。