中华N科杂志-2008-肝豆状核变性的诊断与治疗指南
肝豆状核变性的基因诊断及治疗
肝豆状核变性的基因诊断及治疗ATP7B基因及其突变WD的致病基因为ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3), 长约7.5kb，含21个外显子，编码P型铜转运三磷酸腺苷酶，其功能主要是负责铜转运，当基因发生突变时使其功能减弱或丧失，从而使铜离子在特定的器官和组织沉积而致病［2］。
ATP7B 蛋白主要表达于肝、肾、胎盘组织当中，不同组织中，ATP7B基因具有不同的剪接方式［3］。
ATP7B蛋白符合P型铜转运三磷酸腺苷酶的一般结构特点，具有TGEA模序、DKTG1模序、TGDN模序，以及连接ATP结合区与参加阳离子结合和转导的跨膜区的保守功能域MVGDGVNDSATP7B蛋白的N-端具有6个铜结合模序(GMTCXXC)目前报道的ATP7B基因突变超过千种，其中80浓上为替代突变(substitution) 。
这些突变中，有的导致基因功能缺失，有的降低蛋白活性，有的甚至产生毒性。
不同的人群，基因突变的分布明显不一致。
基因突变的检测方法目前主要有三类方法，一类检测点突变及小片段的插入、缺失突变，一类检测大片段的缺失改变，最后是连锁分析。
针对点突变最常用的检测方法为直接基因测序或者DGG、E SSCP DHPLC HRM等基因筛查方法联用基因测序，对ATP7B基因的21 个外显子进行检测。
Slavka Vrabelova 等研究了200 个不同白人家系（捷克173，斯洛伐克27）的227位患者，发现在所有检测到的突变类型中，最常见的为His1069Gln ，占57%，其它常见的还有3404delC、Trp779C、Arg778Gly。
Manoj S. Nanji 等对21个不同的日本人患者家系进行基因检测，发现了28种不同的单倍体型，在所有发现的致病等位基因，出现最多的为Arg778Leu，占12% 然后为一种移码突变，1299insC ,占7.1%, 然后为Pro992Leu[4] 。
Chloe Miu Mak 等研究了65 个不同家系的香港中国人患者，发现其中最为常见的突变为Arg778Leu，占17.3%, Pro992Leu，占13.4%，I1148Thr，占8.7%，Thr1178Ala，占5.5%[1] 。
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后肝豆状核变性是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，基因致病变异导致ATP酶功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。
大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。
临床表现Wilson 病临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等。
辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。
肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有意义。
三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者应考虑 Wilson 病的可能性。
诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；（4）角膜 K-F 环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。
肝豆状核变性指南
肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。
WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。
为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
肝豆状核变性
(三)分析门诊资料
1．血清铜蓝蛋白测定 正常小儿含量为200-400mg／L，肝豆状核变性病儿通常低于200mg／L。
2．血清铜氧化酶活性检测 铜氧化酶吸光度正常值为0.17-0.57，病儿明显降低。
3．24小时尿铜测定 正常小于40ug，病儿可高达100-1000ug。
2．临床表现
病儿多数在7-12岁发病，也有在3岁以前或到成年期后发病。从出生开始到发病前，除轻度尿铜增高，余表现正常。出现症状一般以肝病或神经系统异常开始，也有以二者兼有的混合型表现起病。发病年龄较小者，早期多以肝病表现为主，病情较急，表现为急性或慢性肝炎的病程，有食欲不振，嗜睡乏力，黄疸等，严重者出现脾功能亢进、肝硬化腹水。神经系统异常多见于年长儿，可以是疾病的首发症状，也可在肝病症状数月或数年以后才开始，常见有步态异常，动作笨拙，躯干扭转痉挛，手足徐动等。严重者出现吞咽困难，言语不清，表情呆板。常见的精神行为异常有学习困难、注意力不集中、情绪改变。年长儿有抑郁、性格改变或精神分裂症样表现，一般无严重智力障碍。有少部分病儿以溶血性贫血为首发表现，或以骨关节症状、血尿、精神障碍等起病。
(三)出院医嘱
1．详细向病儿交待用药方法以及可能的副作用。
2．服用青霉胺者应定期检查血、尿、血沉。
3．每3-6月门诊随访1次。
4．家庭中如有未发病的同胞兄妹，应作正规检查，以免延误诊治，如有可能可进行DNA检查。如需生第二胎，应进行遗传咨询，有件可作产前DNA诊断。
(四)继续检查项目
根据初步临床印象，进一步有针对性作以下检查：
1.K-F环检查 K-F环位于角膜边缘，呈棕灰、棕绿或棕黄色，宽约1-3mm。开始出现于角膜上缘，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯F观察，以后肉眼亦可见到，是肝豆状核变性的重要体征。
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
梁秀龄
【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》
【年(卷),期】2009(009)003
【摘要】肝豆状核变性[HLD，在线人类孟德尔遗传数据库（0MIM）编号：277900]又名Wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为1／10万～1／3万，致病基因携带者约1／90，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。
好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。
【总页数】4页(P212-215)
【作者】梁秀龄
【作者单位】510080,广州,中山大学附属第一医院神经科
【正文语种】中文
【中图分类】R74
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肝豆状核变性
肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。
其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
混合型以上各型的组合。
发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。
循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。
铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。
疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。
与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。
肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。
脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。
光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。
角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。
震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。
肝豆状核变性中医诊疗指南
肝豆状核变性中医诊疗指南1 概述肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病（Wilsondisease，WD），是铜代谢障碍导致脑基底节变性和肝功能损害的常染色体隐性遗传病。
主要病理改变是肝豆状核变性及肝硬化，临床表现为进行性加重的锥体外系症状、角膜色素环、肝硬化、精神症状及肾功能损害等。
本病患病率为０.5/10万～3/10万，在我国是较多见的疑难病症之一。
目前西医主要采用铜络合剂进行驱铜治疗，因治疗手段单一、不良反应大，许多病人在驱铜治疗后病情恶化而受到限制。
中医虽无肝豆状核变性病名的记载，但根据其临床表现，可归属于“肝风”“颤病”“积聚”“水肿”“痉病”“狂病”等病范畴。
2 病因病机2.1发病因素禀赋异常、五脏柔弱、情志失调、饮食不节、劳倦内伤等为本病发生的原因。
禀赋异常为内因，饮食情志等为外因，内外因相合而致肝豆状核变性。
2.1.1先天禀赋不足肾主二便，维持正常的生理排泄，并导邪外出。
而先天禀赋薄弱，肾气亏虚，导致肾的开合失司，铜毒外泄无路，导致WD。
2.1.2情志失调情志失凋，忧怒忧思太过，脏腑气机失于调畅。
郁怒伤肝，肝气郁结不畅，气滞而血瘀，或因脾虚不运，津液失于输布，而聚湿生痰，变生WD。
2.1.3饮食不节饮食不节，过食肥甘，久则湿热中阻，铜毒积聚，铜毒伤脾，脾失运化，湿浊内生，蕴而化热，导致WD。
2.2病机及演变规律WD为先天禀赋不足,肾阴(精)素亏,精不化血,精血两虚,筋脉失养乃至火生风动,铜毒内聚、肝胆温热内蕴。
临床前期或早期多以肝肾不足,气血亏虚为主,而临床期多见湿热蕴结之证,早期多虚,中后期多实,虚中挟实,虚实夹杂。
2.3病位、病性本病病位在肝肾,涉及脑髓、心、脾,病性为本虚标实,以肝肾阴虚、气血不足为本,肝风、邪热、痰浊、瘀血为标。
情志失调、饮食不节、劳倦内伤等均可诱发或加重本病。
肝豆状核变性病变初起,病情轻,以肝风、邪热、痰瘀等标象突出,晚期则正气大衰,先天后天俱损,肝脾肾多脏器受累,甚或出现肝脾肾衰败之证。
中国肝豆状核变性诊治指南
中国肝豆状核变性诊治指南●定义肝豆状核变性，又称 Wilson 病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
●致病原因致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍●多见于5～35岁●临床表现●神经精神表现●多见于10～30岁患者●肌张力障碍●震颤：最常见粗大不规则震颤●肢体僵硬和运动迟缓：易误诊为帕金森病●精神行为异常：可早于肝脏损害和神经症状，常被忽略●其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。
Wilson病患者发生癫痫并不罕见可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中●肝脏损害●多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在 10~13 岁起病●急性肝炎①不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。
②经护肝降酶等治疗可好转。
●暴发性肝衰竭①其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95% ②即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。
●慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：缺乏特异性●其他●骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松●心肌病、心律失常●角膜K-F环、向日葵样白内障●皮肤黝黑●溶血性贫血等铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害。
●症状前个体●常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行 ATP7B 基因筛查确诊●意外发现角膜K‐F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊●Wilson 病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊●辅助检查●角膜K‐F环●角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环●7岁以下患者一般无法检出●铜代谢相关生化检查●血清铜蓝蛋白●检测方法：①酶学方法：复杂且昂贵②免疫比浊法●正常值：200～500mg/L●铜蓝蛋白 <80 mg/L 是诊断Wilson 病的强烈证据●若铜蓝蛋白<120 mg/L 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断●妊娠期、接受雌激素治疗、出生后至2岁婴幼儿、20%以上的 ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L，在临床上需进行鉴别●24h尿铜●检测方法：①电感耦合等离子体发射光谱法②石墨炉原子吸收光谱法●正常值：在规范的 24 h 尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人 24 h尿铜<100 μg●Wilson 病患者24 h 尿铜≥100 μg●不明原因肝酶增高的儿童24h尿铜≥40 μg，需进行 ATP7B基因检测明确诊断●血清铜：不推荐●肝铜量●有创检查，不推荐●正常值<40~55 μg/g（肝脏干重）●Wilson病患者>250 μg/g（肝脏干重）●血尿常规●肝脾检查●肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低●肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。
肝豆状核变性
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性肝豆状核变性（Hepatocerebral degeneration），又称Wilson病或维尔逊病，是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为铜代谢障碍，导致肝脏、脑部和其他器官受损。
这一疾病主要是由于肝脏无法正确处理体内过量的铜，导致铜在体内积聚，最终沉积在各组织中，引起损害。
肝豆状核变性以铜潴留在大脑豆状核为主要病理特征。
病因肝豆状核变性是由ATP7B基因突变引起的，ATP7B基因编码了一种负责铜出口的蛋白质，当这一基因发生突变时，肝脏无法排出大部分体内过量的铜，导致铜积聚。
这些过量的铜会进入血液并在各种组织中沉积，导致器官功能损害。
症状肝豆状核变性症状因患者年龄、性别和疾病进展情况而有所不同。
常见的症状包括：•肝脏功能异常，如黄疸、腹胀、腹痛等；•精神症状，如焦虑、抑郁、幻觉等；•运动障碍，如手部震颤、肌无力、肌肉僵硬等；•言语和吞咽困难；•肌肉痉挛和抽搐。
诊断诊断肝豆状核变性主要通过以下方式：•血液检查：检测血清铜和铜蛋白的水平；•尿液检查：检测尿液中铜的排泄量；•眼底检查：查看眼睛底部是否出现Kayser-Fleischer环；•肝脏生物化学检查：检查肝脏功能，包括谷草转氨酶、转氨酶等指标。
治疗肝豆状核变性目前没有根治方法，但可以通过药物治疗和饮食控制来缓解症状。
常用的治疗包括：•铜螯合剂：如D-抗托巴胺可以帮助排出体内过量的铜；•维生素补充：如维生素B6和维生素E可以改善神经系统功能；•避免高铜食物：如坚果、巧克力、海鲜等；•肝移植：对于病情严重的患者可以考虑肝移植。
预后肝豆状核变性是一种慢性进行性疾病，如果不及时治疗，可能会导致严重的神经系统和肝功能损害，甚至危及生命。
早期发现并全面治疗可以有效控制病情，延缓疾病进展。
患者还需要定期复诊和检查，密切监测病情变化。
结语肝豆状核变性是一种罕见但严重的遗传性疾病，对患者的生活质量和生命健康造成威胁。
及早发现疾病、积极治疗和饮食控制对于延缓疾病进展至关重要。
肝豆状核变性疾病
演讲人
目录
01. 肝豆状核变性疾病概述 02. 肝豆状核变性疾病的诊断与
治疗
03. 肝豆状核变性疾病的研究进 展
04. 肝豆状核变性疾病的社会影 响
肝豆状核变性疾病概 述
疾病定义
肝豆状核变性 疾病是一种遗 传性铜代谢障 碍疾病
01
病因与基因突 变有关
03
02
主要表现为肝、 脑、肾等器官 的铜沉积
治疗方案
药物治疗：使用铜 离子螯合剂，如青 霉胺、二巯基丙醇
等
饮食控制：避免摄 入含铜食物，如坚
果、巧克力等
肝脏移植：对于病 情严重、药物治疗 无效的患者，可以
考虑肝脏移植
基因治疗：目前尚 处于研究阶段，未 来可能成为新的治
疗方案
预后与预防
预后：早期诊断和治疗可改善预后， 但晚期患者预后较差
预防：避免接触重金属，如铜、铅等， 以及避免使用某些药物，如抗癫痫药 物
04
临床表现包括 肝硬化、神经 精神症状、肾 功能损害等
发病原因
环境因素：长期接 触重金属或化学物
质
其他因素：感染、 药物、妊娠等也可
能导致发病
遗传因素：基因突 变导致铜代谢异常
饮食因素：长期摄 入过量的铜或铜含
量过高的食物
临床表现
皮肤症状：皮肤 色素沉着、皮肤 瘙痒等
神经系统症状： 震颤、肌张力障 碍、共济失调等
应用前景：基因治疗有望成为治疗肝豆状核 变性疾病的有效手段
挑战与问题：基因治疗技术仍面临许多挑战， 如安全性、有效性等问题
药物研发
01
药物类型：铜 离子螯合剂、 抗氧化剂、抗
炎药物等
02
药物作用机制： 抑制铜离子沉积、 抗氧化应激、减
肝豆状核变性指南课件
通过基因编辑技术修复缺陷基因，有望达到根治目的，目前尚处于 研究阶段。
肝细胞移植
对于严重肝功能损害患者，肝细胞移植可能成为一种有效的治疗方 法，但供体来源和免疫排斥问题仍需解决。
新型排铜药物研发
研发更高效、低毒的排铜药物，提高患者生活质量。
提高患者生活质量和心理支持重要性
生活质量评估与干预
临床表现及分型
临床表现
患者可能出现肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环等表现。
分型
根据临床表现和受累器官不同，可分为肝型、脑型、混合型和其他类型。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
结合临床表现、实验室检查和影像学检查，可对患者进行诊 断。具体标准包括铜代谢相关生化指标异常、肝脏和脑部典 型影像学表现等。
肾脏损害
监测肾功能指标，及时 处理肾脏损害。
血液系统并发症
定期检测血常规指标， 预防和治疗贫血、血小 板减少等。
长期随访和效果评价
随访计划
制定个性化的随访计划，包括随访时间、随访内容等。
效果评价
对患者进行定期评估，包括症状改善情况、生活质量、铜代谢指标 等，评价治疗效果。
调整治疗方案
根据随访和效果评价结果，及时调整治疗方案，提高治疗效果。
观察脊髓和脊柱受累情况，发现脊髓 萎缩、脊柱侧弯等病变。
脑部MRI
显示脑部基底节、丘脑、小脑等部位 的病变，发现脑萎缩、脑白质病变等。
核医学检查
01
肝铜量测定
通过放射性核素标记的铜螯合剂进行肝铜量测定，评估体内铜负荷情况。
02
铜代谢相关基因检测
利用放射性核素标记的基因探针进行基因检测，发现与铜代谢相关的基
心脏超声
评估心脏功能和结构，发 现心肌肥厚、心脏扩大等 病变。
解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》
中国现代神经疾病杂志２００９年６月第９卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｎｔｅｍｐＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒ吕，Ｊｕｎｅ２００９，Ｖ０１．９．Ｎｏ．３解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》梁秀龄【关键词】肝豆状核变性；参考标准；综述文献ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—６７３１．２００９．０３．００３肝豆状核变性［ＨＬＤ，在线人类孟德尔遗传数据库（ＯＭＩＭ）编号：２７７９００１又名Ｗｉｌｓｏｎ病（ＷＤ），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为１／１０万一１／３万…，致病基因携带者约１／９０［２］，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。
好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。
为了Ｗｉｌｓｏｎ病有明确和规范的诊断标准及较为恰当的治疗措施，受中华医学会神经病学分会两个专业学组（帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组）的委托，笔者于２００８年编写了《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》（以下简称国内指南）［３】。
该指南是在国内多位专家关于Ｗｉｌｓｏｎ病诊断与治疗经验的基础上，参考了大量相关文献（其中主要包括Ｒｏｂｅｒｔｓ等Ⅲ发表于２００３年Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ的“ＡｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ”），并针对我国人群发病特点而成。
然而，在国内指南即将发表之际，Ｒｏｂｅｒｔｓ等１５］又公布了新指南（２００８年版），笔者编写的指南已来不及参考新指南进行修改，但仔细阅读新指南后发现，虽然新指南的有些内容要求更高了，但新、旧指南（２００３年版和２００８年版）之间并无原则上的差异。
因此，本文在解读国内指南时偶尔会提及新指南中的一些内容，以使读者更为清晰地了解国内指南。
一、诊断部分１．早期诊断的意义Ｗｉｌｓｏｎ病若能早期诊断并尽早给予恰当治疗，多数预后良好。
但因其临床少见，症状复杂多样，众多医务人员对其较为陌生，故经常发生误诊和漏诊。
肝豆状核变性的诊断与治疗进展
肝豆状核变性的诊断与治疗进展李光明;范建高【摘要】肝豆状核变性是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，临床表现各不相同。
诊断主要基于特征性的临床表现、铜代谢紊乱相关的实验室检查(血清铜蓝蛋白、24h尿铜、肝铜定量)以及ATP7B基因突变检测。
该病是遗传性疾病中为数不多的可治性疾病，一旦诊断应终身治疗并持续监测。
【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】3页(P493-495)【关键词】肝豆状核变性;诊断;治疗;D-青霉胺【作者】李光明;范建高【作者单位】200092 上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化内科;200092 上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化内科【正文语种】中文肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，位于13号染色体长臂的ATP7B基因突变是其发病的主要分子机制[1]。
ATP7B基因主要在肝细胞表达，其编码的p型铜转运ATP酶位于肝细胞高尔基体外侧，功能是转运肝细胞内的铜，合成铜蓝蛋白并将铜排入胆汁。
ATP7B基因突变可引发铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍，导致过量的铜沉积在肝脏、大脑及角膜等全身各处，引发相应组织器官病变[1～3]。
肝豆状核变性患病率约为1/30万，致病基因携带率为1/90～150，ATP7B基因突变类型超过500种，其中380种被证实在肝豆状核变性发病中起主要作用。
肝豆状核变性可发生于任何年龄，主要见于5～35岁年龄段，40岁以上发病者约占3%[4]。
一、临床表现临床表现变异很大，主要取决于铜沉积导致靶组织器官损伤的程度。
特征性表现包括肝病症候群、神经精神症状、角膜 Kayser-Fleischer（ K-F）环和急性溶血症象[5]。
肝病症候群以儿童常见，包括从轻微肝酶异常、慢性隐源性肝炎、肝硬化到暴发性肝衰竭的各种表现，也称肝病型肝豆状核变性。
神经精神症状包括强直、痉挛、振颤、共济失调、构音困难、流涎和不随意运动，多见于20～30岁的青年人，也称神经型肝豆状核变性。
肝豆状核变性的治疗教学课件ppt
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诊断指标的评(Ping)价
角膜K-F环是最重要的临床表现和特征性诊断依 据之一
铜生化异常是确诊HLD的重要依据， 血(Xue)清铜蓝蛋白降低是最具诊断意义的检验手段、
24h尿铜排出增高有助于进一步确诊，但二者 并非是确诊HLD的唯一生化指标。
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HLD治 疗 (Zhi)
限制铜的摄入 低铜饮食
抑制铜的吸收 硫酸锌100mg～300mg tid 葡萄糖酸锌560mg tid
手术治疗 脾功能亢进：脾切除(Chu) 肝移植
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症状前WD病人的治(Zhi)疗
低(Di)铜饮食 硫酸锌治疗
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第二十三页，共二十四页。
内(Nei)容总结
肝豆状核变性的诊断指标评价和治疗。正常值 儿童男0.21-0.76OD，女0.30-0.75OD。 低密度改变：以豆状核最多见、其次为丘脑(Nao)、尾状核头、小脑(Nao)齿状核、中脑 (Nao),少数可有大脑(Nao)皮质及皮质下白质散在低密度。高密度改变：少数在上述部位出 现高密度改变。以灰质损害常见、双侧对称，损害部位基本同头颅CT,中脑(Nao)桥脑(Nao) 的病变检出率高于头颅CT。T1加权低信号，T2加权高信号， MRI还可清楚显示大脑(Nao)皮质和白质的萎缩，还可显示脑(Nao)的局灶性萎缩。发病率： 1/2万～1/20万。基因定位：13q 14.3,称ATP7B基因，有21个外显子，20个内含子，其蛋 白产物为铜转运ATP酶。筛查WD家系中的三种状况，是预防和治疗的关键。杂合子：阻 止杂合子间的婚配，防止隐性致病杂合子出生。硫酸锌治疗
肝豆状核变性的鉴别诊断
肝豆状核变性的鉴别诊断
背景
肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常见的遗传性疾病，主要是由于含铜
蛋白代谢障碍引起的体内铜积累而导致肝脏、中枢神经和其他器官的损害。
该疾病早期常常表现为肝脏病变，因此在临床上需进行相关的鉴别诊断，以便及时治疗并避免进展到晚期病变。
鉴别诊断
肝豆状核变性与肝硬化的鉴别
1.肝功能检测：肝豆状核变性常伴有不同程度的肝功能异常，而肝硬化
则表现为进行性肝功能损害。
2.影像学检查：肝豆状核变性可出现肝脏铜沉积的特征性改变，而肝硬
化常表现为肝脏结构紊乱和脾大。
肝豆状核变性与自身免疫性肝病的鉴别
1.免疫学检查：自身免疫性肝病患者常伴有自身抗体阳性，而肝豆状核
变性患者则多数无这些自身抗体的阳性表现。
2.血清铜离子浓度检测：肝豆状核变性患者常显示血清铜离子浓度升高，
而自身免疫性肝病则显示不一致的异常。
肝豆状核变性与药物性肝损伤的鉴别
1.药物史询问：肝豆状核变性患者因疾病本身引起的肝损害，而药物性
肝损伤往往与药物使用有关。
2.肝酶检测：药物性肝损伤通常伴有不同程度的肝酶升高，而肝豆状核
变性则表现为肝功能异常。
结语
肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，及时进行准确的鉴别诊断非常重要。
在临床实践中，医生应该综合患者的临床表现、实验室检查和影像学表现来进行正确的诊断，以便制定有效的治疗方案。
对于疑似肝豆状核变性的患者，及时转诊至相关专科医生进行进一步诊疗，以提高治疗效果和患者的生存质量。
肝豆状核变性1
（肝干重）以上，正常<40一55μ g/g(肝干重)。
03 检验诊断（肝脏方面）
肝肾功能：患者可有不同程度的肝功能改变，如血清总蛋白降 低、球蛋白增高，晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜 过剩，可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时，可表现氨 基酸尿症，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。 血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现 血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋 白尿等。
01
发病机制
正常人每日自肠道摄取少量 的铜，铜在血中先与白蛋白 疏松结合，在肝细胞中铜与 α2-球蛋白牢固结合成具有氧 化酶活性的铜蓝蛋白。循环 中90%的铜与铜蓝蛋白结合， 铜作为辅基参与多种重要生 物酶的合成。铜在各脏器中 形成各种特异的铜-蛋白组合 体，剩余的铜通过胆汁、尿 和汗液排出。
疾病状态时，血清中过多的游离铜大量 沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当 肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血 液向各个器官散布和沉积。基底节的神 经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性 特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜 的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管 的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷 酸盐的丢失。铜在眼角膜弹力层的沉积 产生K-F环。与此同时，肝硬化可产生 门静脉高压的一系列变化。
03 检验诊断
角膜ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ—F环是诊断Wilson病的金标准之一。国内指南规定：(1)可疑Wilson
病患者须经裂隙灯检查证实角膜K·F环阳性。(2)神经症状明显但角膜K—F环阴性 者，不能排除Wilson病。
脑影像学检查：CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高，
【儿科学】肝豆状核变性
诊断和鉴别诊断
根据肝脏和神经系统症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜K-F环阳性，血清铜蓝 蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。
治疗原则
治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好 。早期治疗可使症状消失。 1.促进铜排泄的药物 主要有青霉胺，从小剂量开始，逐步增加，最大剂量为每日 20mg/kg，每日2～3次，饭前半小时口服。首次服用应进行青霉素皮内试验，阴性才能 使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。青霉胺还可引起维生素B6缺乏，每日应补充维生素 B610～20mg，每日3次。服用青霉胺期间应定期检查血、尿常规和24小时尿铜等的变化 。
辅助检查
1.血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为200～400mg/L，患者通常低于200mg/L。 2.血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.17～0.57，患者明显降低。 3.24小时尿铜排出量增高 正常＜40μg，患儿可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低 。 4.K-F环检查 在角膜边缘可见呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，色素环宽约1～3mm。KF环自角膜上缘开始出现，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可 见到。
治疗原则
2.减少铜吸收的药物 常用锌制剂，服后大便排铜增加，减少体内铜的蓄积。常用制剂为硫酸锌，儿童用量为 每次0.1～0.2g，每日2～3次口服。年长儿可增至每次0.3g，每日3次。服药后1小时内 禁食以免影响锌的吸收。重症患者不宜首选锌制剂。 青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每日7～10mg/kg，4～6个月后可用 锌盐维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。两药合用时最好间隔2～3小时，以免影 响疗效。 3.低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧 克力等。