全球第一个直接肾素抑制剂阿利吉仑发展史

Goldblatt 钳夹 狗的肾动脉诱导 高血压
放免法测定肾素
X射线技术阐明 肾素的三维结构
阿利吉仑首次用于治 疗高血压患者
Skeggs等阐述了AngI和AngII的 结构，并提出可能存在ACE
Ondetti,Rubin和Cushmann 研发了ACEI
通过重组人肾素的X线晶体结 构发现肾素的活性位点
RAS的发展史
1898 肾素
1940年 年 Dr.BraunDr.Braun-Menendez Braun Dr.Page Page发现了 ＆ Dr.Page发现了 AngI,AngII的结构 AngI,AngII的结构
1940 AngI,AngII
1898年 年 Dr.Tigerstedt & Dr. Bergman发现并命 发现并命 肾素” 名“肾素”
肾素研发史大事件
Braun-Menendez和Page发现高 血压和血管紧张素（angiotonin） Tigerstedt 和 Bergstrom 发现 兔子肾皮质提取 物可升高血压， 将其中的活性物 质命名为“肾素”
1898 1934 1939
Lin和Goodfriend在体外 识别了血管紧张素受体
1986 Dr. Timmermans & Dr.Wong研发成功氯沙 研发成功氯沙 坦
1986 ARB 2000 DRI
Skeggs：抑制肾素可能是最有效抑制RAS的途径
血管紧张素原 肾素 Ang I ACE
醛固酮
Ang II
AT1 受体
Na+/H2O 潴留பைடு நூலகம்
血管收缩 高血压
Skeggs, et al. 1957
2009ESH对阿利吉仑的推荐
• 阿利吉仑单药治疗有效降低血压 • 阿利吉仑与噻嗪类利尿剂、钙通 道阻滞剂、ACEI或ARB联合治 疗可进一步降低血压 • 阿利吉仑与ARB联合治疗可进一 步改善亚临床器官损害 • 阿利吉仑在推荐剂量下耐受性好
2000年 年
1957 抑制 RAS三 三 个途径
1977年 年 Dr. Cushman & Dr. Miguel Ondetti研发成功 研发成功 卡托普利
1977 ACEI
Dr. Alice Huxley研发成 研发成 功阿利吉仑
1957年 年 Dr.Skeggs提出了抑制RAS Dr.Skeggs提出了抑制RAS 提出了抑制 的三个途径， 的三个途径，并预测抑制 肾素将是最有效的途径
荣获2008年最佳新药奖 年最佳新药奖… 荣获 年最佳新药奖
阿利吉仑与肾素的活性位点结合
肾素
阿利吉仑
阿利吉仑与肾素的活性位点结 合（ S1, S1′, S2′, S3 和 S3sp 均为结合位点） 均为结合位点）
血管紧张素原
阿利吉仑与肾素分子结合,阻断血管紧张素原转化为AngI
Adapted from Wood JM, et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;308:698-705.
1988-1991:合成不同的肾素抑制剂，在 动物中口服有效
Skeggs部分提纯血 管紧张素原
发表第一篇关于类肽 类肾素抑制剂的文章 第一个非肽类ARB
阿利吉仑进入 临床研发阶段
美国和欧洲批准 阿利吉仑上市
2000 2007
1954
1956
1969
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1989
1997