肾素抑制剂阿利吉仑及其研究进展

阿利吉仑结构式
药理作用
ACEI
阿利吉仑具有降低PRA的独特优势
理论优势？ 心肾保护:现已确定肾素活性升 高是一个重要危险因素，可使 心肾原因死亡率提高4-6倍 ACEI 直接肾素抑制 不良反应 ARB
血管紧张素原 肾素 Ang I
非ACE 途径
↑ ↑ 阿利吉仑↓
Ang I Ang II 肾素 PRA
†逐步增加阿利吉仑或雷米普利剂量，联合HCTZ（氢氯噻嗪）12.5
mg，必要的话 增加HCTZ剂量，直至患者血压<140/90 mmHg。所有给药方式均为一天一次。 Andersen K, et al. 2008 (Study 2306)
与雷米普利单药治疗相比较， 阿利吉仑单药治疗降压疗效略优 6周 6周 12周
阿利吉仑剂量依赖效应 研究设计
随机化
安慰剂 n=131
阿利吉仑150 mg
n=652 安慰剂导入期 阿利吉仑 300 mg 阿利吉仑 600 mg 厄贝沙坦150 mg 2–4 周 8周
n=127
n=130 n=130 n=134
Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201)
n=180n=178 n=187
n=180 n=178n=187
−4.96
**
−8.46
***
−9.63
**
−10.98
***
DBP
SBP
氨氯地平 5 mg
氨氯地平 10 mg
**P=0.0002 和 ***P<0.0001 vs 氨氯地平 5 mg
6周时，与基线相比，平均坐位血压的变化均值 (mmHg)
↓ ↑ ↓
↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↓
ACE
反馈回路
Ang II
ACE抑制剂 ARBs
AT1 受体
苏定冯，陈丰原.心血管药理学[M],2011,297
Azizi M et al. 2006; Adapted from: Müller DN & Luft FC. 2006
药效学/药动学
• 口服生物利用度低，在人类仅为2.5%。 • 阿利吉仑一天一次，有效控制血压超过24小时， 300 mg/d时谷/峰比值为98% • 阿利吉仑半衰期为40小时，在24小时内的每个时 间点上均能有效降压，降压效果持久，停止治疗 几周后，血压逐渐回至基线水平，突然停止治疗 ，血压无反弹 • 在代谢过程中大部分经粪便和尿液以原形排出 ,只 有1. 4% 的口服剂量，经细胞色素P450 同功酶 CYP3A4 代谢。
洗脱期 氨氯地平 5 mg 氨氯地平 5 mg n=180 阿利吉仑/氨氯地平 150/5 mg n=187
单盲
2周 4周
双盲
6周
Drummond W, et al. 2007 (Study 2305)
阿利吉仑联合氨氯地平 5mg， 对血压的控制
0
−2
−4 −6 −8 −10 −12 −14 −4.84 −8.04
***
−20
***
***
DBP
*P<0.02 vs 安慰剂; **P<0.005; ***P<0.0005 vs 安慰剂
SBP
8周时，与基线相比，平均坐位血压变化值 (mmHg)
Gradman AH, et al. 2005 (Study 2201)
阿利吉仑与雷米普利降压疗效对照 试验设计
随机化
n=420
阿利吉仑的不良反应
• 常见: 腹泻(2．O％～2．3％)、头痛、头晕 • 其他：低血压、咳嗽、皮疹、高尿酸血症、痛风 和肾结石 • 需要特别注意的ADR: 过敏引起头颈部血管性水肿,患有肾动脉狭窄、 有肾功能障碍危险因素的患者应谨慎使用阿利吉 仑
注意事项
• 阿利吉仑在特殊人群中的应用最主要的应 该注意避免用于妊娠妇女，因为可能致胎 儿和新生儿患病和死亡。 • 当阿利吉仑与环孢霉素或伊曲康唑同时给 予时，阿利吉仑的血浓度显著增高。
与基线时相比，平均坐位血压变化的平均值 (mmHg)
†P<0.0001
**P<0.01 vs 雷米普利 (非劣性) vs r雷米普利 n 值表示每组中随机化患者人数 Andersen K, et al. 2008 (Study 2306)
阿利吉仑在氨氯地平治疗无效患者中的应用 试验设计
随机化 氨氯地平 10 mg n=178
阿利吉仑(aliskiren，商品名Tekturna)
。其化学名为： (2s，4s，5s，7S)一N一(2一氨甲酰基一2一甲基丙基)一5-氨 基4．羟基_2，7一二异丙基一8一[4一甲氧基一3一(3一甲氧基 丙氧基)苯基]一辛胺半富马酸盐
是直接抑制肾素的新型降压药 于2007年3月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA) 的上市批准 分子量= 609.8 在体液与水中溶解度高 非肽药物，适合口服给药 单独或与其他抗高血压药联用治疗高血压
阿利吉仑 (mg) 安慰剂 150 300 600
n=130 n=127 n=130
厄贝沙坦 (mg)
150
n=133
n=129
−5
−6.3 −10 −15 −8.9 −11.8 −11.5
−5.3
−9.3
**
*
−11.4
***
***
P=0.01 P=0.005
***Βιβλιοθήκη Baidu
−15.8 −15.7
−12.5
0
n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422
12周
n=420 n=422
−5 −10 −10.5
†
−9.5
−11.3
−9.7 −12.9
−10.5
−15 −20
**
−11.3 −14.0
**
**
DBP
阿利吉仑 150 mg 阿利吉仑 150 or 300 mg
SBP
雷米普利 5 mg 雷米普利 5 或 10 mg
再随机化 +HCTZ 25 mg +HCTZ 12.5 阿利吉仑 300 mg 阿利吉仑 150 mg 安慰剂
安慰剂
n=422
雷米普利 5 mg 雷米普利 10 mg +HCTZ 12.5 +HCTZ 25 mg 6周 6周 8周 4周
安慰剂对照 撤药期 (双盲)
阳性对照期 (双盲)†
2–4 周 6 周
阿利吉仑单药降压疗效呈剂量依赖性， 优于厄贝沙坦或与厄贝沙坦相当
本品推荐剂量为150 mg，qd，必要 厄贝沙坦 时可增至300mg ， qd 。超过 (mg) 阿利吉仑 (mg) 300 mg不仅不增加降压作用，还可能增 安慰剂 150 300 600 150 加腹泻发生率。 0
n=130 n=127 n=130 n=129 n=133