直接肾素抑制剂阿利吉仑临床研究进展

２０ ０ ７年 ３月 ５日获 美 国 Ｆ Ａ批 准上 市 。片剂 中以半 富 马酸 Ｄ
盐 形式 存 在 ，其 是 根据 ｘ射 线 晶 体学 对 肾素 活性 位 点进 行 分 子模 拟 的抗 高血 压新 药 ，具有 强 效平 稳 持久 的降压 疗效 ， 可 进一 步保 护 靶器 官 。
１药理 作 用 ： 独特 的 Ｒ ＡＳ阻断 机制 ， 降低 Ｐ Ａ Ｒ
ＡＬ Ｌ ＡＹ 研 究 ［ｔｅａｉ ｉ ｎｌ ｅ ｔ ｃｌｒａｓｓｍｅ ｔ ｆ ９ ｈ ｌ ｋｒ ｅ ｖｎｒ ｕａ ｓｅｓ ｎ １ （ ｓ ｅ ｆ ｔ ｉ ｏ
阿 利 吉仑 作 为 最新 机 制 的降 压 药 物 ，使 用 单 药 降压 治 疗 的效 果 与 现 有 降压 药 物 相 比疗 效 相 当 或 更 优 。２ ０ ０ ７年 Ｄ ｈｏ ａ １ｆ Ｂ等 汇 总 了 ８４ １例 轻 到 中度 高 血 压 患 者 使 用 阿利 ８
ｆ ｉｋｒｎ ａ ｄ ｖ ｌａｔｎ ｔ ｅ ｕ ｅ ｒｄ ｃ ｌ ａ ｓ ｉ ｎ ａｓ ｒａ ｏｒ ｄ ｃ ｅ ｕ ｅ ＮＴ— ｒＢＮＰ ｖａ ｒｎ ｅ ｐｏ ｉ ｅ —
疗 组 清晨 峰值 血 压下 降程 度 大于 雷米 普利 治疗 组 。 阿利吉 仑 单药 治疗 的平滑 指数 （４ｈ平 均 动态 收缩 压 的降低 值 与该 降 ２
【】 Ｗｅｔｒ ａ ｎＤＲａ ，ｅｔｕ０， １ ｅ ｉ ｉｈｂｔｎ ｉｐ ｅ ａｄａ ６ ｓ ｍ ｎ ，ｉｄＡＬ ｔ ｅ ａＲ ｎｎ ｎ ｉｉｏ ｍ ｍｖ ｓｃｒｉｃ ｅ ａ ｔ ． ｉ
研究进展
２１ １ 第８第１ ０年１ １ ３ １ 月 卷 期
直接 肾素抑制剂 阿利吉 仑临床研 究进展
王翠玉， 永英， 赵 高秀莲 ， 王依新
吉林 省抚 松县 中医 院心 内科 ， 吉林 抚 松
１４ ０ ３ ５０
【 】 摘要 阿利 吉 仑 是有 效 、 口服 、 低分 子 量 肾素抑 制 剂 ， 是 根据 Ｘ射 线 晶体 学对 肾素活 性位 点 进行 分 子模 拟 开 发 出 其 来 的抗 高血 压 新药 ， 全 性和 耐受 性 较好 。 安 比较 研 究 中发现 ， 其药 具有 强效 平 稳持久 的降压 疗效 ， 可进 一步 保 护靶 器
． Ｊ Ｒｅ ｉ Ａｎ ｉｔｎ ｉ Ａｌｏ ｔｒ ｎ ｙ ｔ ｎｎ ｇｏｅ ｓｎ ｄ ｓｅｏ ｅ Ｓ ｓ，
２ ０ ，（） ９ — ９ ． ０ ７８４： ０ １８ １
［］ Ｎ ｓｂ ｒｅ ，ｕ ｅｔ ＦＢ ｕｏ ｒｎ ， ．ｅ ｉ ｈｂｔ ｎ ｂ ｌｋｒｎ ５ ｕｓｅｇ ｒ Ａ ｂｒＪ ，ｏｚｕｅ ｅＫｅ ａＲ ｎｎｉ ｉｉｏ ｙａｉ ｉ Ｊ ｔ １ ｎ ｉ ｓ ｅ
压 的疗 效 。
ห้องสมุดไป่ตู้
降压 。
一
目前 正 在 进行 关 于 阿 利吉 仑 和 缬 沙 坦通 过 阻断 肾素 血
项 ２ 态 血压 监测 的荟萃 分 析 证 实 ：阿利 吉仑 治 ４ｈ动
管 紧 张 素 醛 固酮 系统 降 低 Ｎ — ｒＢ Ｐ 的 Ａ ＡＮ Ｇ Ｄ Ｔ ｐｏ Ｎ Ｖ Ｔ— ＡＲ Ｅ
果 显示 ： 在现 有最 佳治 疗 的基 础上 加用 阿 利吉 仑 使合 并 高血 压 的糖 尿病 肾病 患者 的平 均尿 白蛋 白与 肌 酐 比值 进 一 步 降 低 了 ２ ％， 白蛋 白与肌 酐 比值 降低 ≥５ ％者 在 阿利 吉 仑组 ０ 尿 ０
和 安慰 组 分别 占 ２ ． ４７ ％和 １ ．％。Ａ Ｉ 研 究提 示 ： 正在 ２５ ＶＯ Ｄ 对
１５ ９ ７年 Ｓ ｅｇ ｋ ｇ ｓ首次 命 名血 管 紧 张 素转 换 酶 （ Ｃ 时 就 Ａ Ｅ） 指 出 肾素 作 为 Ｒ ＡＳＩ 应 的启 动 者 ， 制 着 该 级 联 反 应 的 Ａ ｔ ／ 反 控 初 始 限 速步 骤 ， 阻断 这一 步 骤可 能 是抑 制 Ｒ Ｓ的最 佳 途 径 。 Ａ 抑制 肾素 的活 性 可 使 Ｒ Ｓ的 限速 过 程受 限 ，导 致 体 内 Ａ ｇ Ａ ｎ Ｉ、 ｎ Ⅱ及醛 固酮 水 平下 降 ， 而引 起血 管舒 张 ， 、 Ａｇ 进 水 钠排 出 量增 加 。 压下 降 ， 可 独特地 降低血 浆 活性 （ Ｒ 。阿 血 并 肾素 Ｐ Ａ）
３ 临 床 研 究
阿利 吉仑 一 系列 大规 模前 瞻性 的硬终 点 事件 临 床试 验 ， 总称 为 Ａ Ｐ Ｒ Ｉ ＨＥ Ｓ Ｉ Ｅ Ｈ Ｇ Ｒ，正 在进 行 之 中。这些 研 究将 充 分 展示 全 面强化 阻滞 Ｒ Ｓ对 心 力衰 竭 、 心 病 、 尿 病 、 性 ＡＡ 冠 糖 慢 肾病 及 老年 心血 管高 危患 者 等 的治疗 结果 。
研究进展
ｉ ｈ ｂ ｔ ｒ ａ ｉｋ ｒ ｎ ａ ｄ ｒ ｍｉ ｒｌａ ｏ ｅ ｏ ｎ ｃ ｍｂ ｎ ｔｏ ｎ ｐ ｔ ｎｔ ｗｉ ｎ ｉ ｉｏ ｌｓ ｉ ｎ ａ ｐ ｉ ｌ ｎ ｒ ｉ ｏ ｉ ａ ｉ ｎ ｉ ａ ｉ ｓ ｔ ｅ ｅ ｈ
ｄａ ｅｅ ａ ｄ ｙ ｅ ｔｎ ｉｎ ｉｂ ｔｓ ｎ ｈ ｐ ｒｅ ｓｏ
吉 仑单 药 治疗 的研 究数 据 ， 并将 阿利 吉仑 １０ ｍｇ和 ３ ０ ｍ ５ ０ ｇ
ｈ ｐ ￣ ｏ ｈ ｉ ） ｙ ｅ ｒｐ ｙｔａ 的结果 表 明 ： ｒ１ 阿利 吉仑 逆转 高血 压 患 者左 室 肥厚 的作用 与氯 沙坦 相 同 。
Ａ ＯＩ （ ｉ ｉ ｎ ｉ ｈ ｖｌａｉｎ ｏ ｒｔ ｎ ｒ ｎ ｄａ Ｖ Ｄ ａ ｓ ｒ ｎ ｔｅ ｅａｕｔ ｆｐｏ ｉｕｉ ｉ ｉ— ｌ ｋｅ ｏ ｅ ａ
化尤 其是 在斑 块 稳定 性方 面 的治疗 作 用 。有证 据 支 持 ： 接 直 肾素 抑制 剂 能调 节动 脉 粥样 硬化斑 块 的稳 定性 ， Ｂ受体 阻 而
滞 剂 和钙 通 道 阻滞 剂 只是 部 分 稳定 对 动 脉 粥 样 硬化 形 成 有
口服 低 分 子 量 非 肽 类 肾素 抑制 剂［，商 品名 为 Ｔ ｋｕｎ １ Ｊ ｅ ｔｒａＲ，
乏力 、 胃肠道 反 应或 头 痛 。增加 阿 利吉 仑 的剂 量 不 良反 应 的 发 生 率 没 有增 加 。Ｂ ｕ ｇ Ｈｅ ｙ ｎ — ｅ等 的研究 表 明 ： 阿利 吉 仑 用 到 ６ ０ｍｇ时 ， 耐受 性依 然 良好 。新一 代 Ｄ Ｉ 利吉 仑无 论 是 ０ 其 Ｒ阿
ａ ｎｌｌａ ｄａ ｏｉｉｅ Ｈ ｐｒ ｎｉｎ２ ０ ，１５：３ ６ １ １． ｔ ｏ ，ｎ ｍｌ ｐｎ叨．ｙ ｅｔ ｓｏ，０ ８５ （） ０ — ３ １ ｅ ｏ ｄ ｅ １
征稳 定后 患者 的 Ｎ — ｒＢ Ｐ水 平 的影 响 。 Ｔ ｐｏ Ｎ
物特 点 对保 护 心 肾靶器 官极 为有 利 。 利吉 仑具 有平 稳 长效 阿 的 降压 的显 著优 点 ， 半 衰期 长达 ３ ～ １ｈ 而且 降压 平稳 。 其 ４ ４ ， 阿利 吉仑 也 是联 合 降压 的理 想选 择 。 试验 证实 将 阿利 有 吉 仑分 别 与 氢 氯 噻嗪 、 米普 利问、 雷 缬沙 坦 、 氯 地平 联 用 治 氨 疗 的降 压效 应 超过 单一 药 物治疗 。
统 计学 意 义 （ ＜ ．０ ） Ｐ ００ ０ １ 。阿 利吉 仑 的降压 疗 效 与现 有 降压 药 物 相 当 或更 优 ， 不受 种 族 、 别 、 龄 、 重 指 数 和 肾功 且 性 年 体
能 的影 响 ．在 代 谢综 合 征 和 糖尿 病 患 者 当 中同样 可 以强 效
接 受推 荐 的 肾脏保 护治 疗 的高 血压 伴糖 尿 病 肾病 患者 ， 阿利 吉 仑可 能具 有 肾脏 保护 作用 。 的这一 作用 并 不依 赖于 其 降 它
４ 良好 的安 全－ 陛和耐 受性
Ｎ ｓｂ ｒｅ ｕ ｓｅｇ ｒ Ｊ等圈比较 了不 同 的抗 血 压药 在 动 脉 粥 样 硬
８ 中国 当代 医药 ＣＨＩＡ ＭＯＤＥ Ｎ ＭＥ ＣＩ Ｎ Ｒ ＤＩ ＮＥ
阿 利吉仑 是 一个 小分 子 非肽 类药 物 ． 有 良好 的亲水 性 具
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低值 的标准 差 之 比） ０９ ， 于不 少 Ａ Ｅ 及 Ａ Ｂ。这些 药 为 ．８ 优 Ｃ Ｉ Ｒ
ｎｎ ａｇｏｅ ｓ — ｌｏｔ ｎ ｙｔｍ ｌｃ ａｅ 研究 ， 进一 步 研 ｉ— ｎ ｉ ｎ ｉ ａｄ ｓ ｏ ｅｓｓ ｂｏ ｋ ｄ ） ｔ ｎ ｒ ｅ 将
究 阿利 吉 仑 和缬 沙 坦单 独 或 联合 应 用 对 急性 冠 状 动 脉 综 合
不 同影 响 的斑块 ， Ｂ则 可 明显 调节 斑块 的脆 弱 性 。 ＡＲ
Ｗｅｔ ｍ ｎ ｓ ｒ ａ ｎＤ等［ 过一 个 实验 性心 肌梗 死 实验 研 究 了 ｅ ６ １ 通
阿利 吉仑 对 心 脏重 塑 、细胞 凋 亡 和左 心室 功 能 的 影 响 。在
Ｃ ７／ １ ５ Ｊ ｂ ６小 鼠 中进 行 的实验 表 ： 阿利 吉 仑 （ 不影 响 血 压 的 以 剂 量使 用 ） 改善 心 肌梗 死后 左室 功 能障 碍 。这 与改 善 心脏 能
ｂｔｓ ［１ ｅ ）０ ｅ １￣床试 验 探究 阿利吉 仑 的 ’ 保 护 作用 。该 研究 结 １ 肾脏
对 于平 均 坐 位 舒 张 压 （ Ｂ ） Ｄ Ｐ 和平 均 坐 位 收 缩 压 （ Ｂ 的效 Ｓ Ｐ）
应 在 全 部 患者 以及各 个 年 龄 和性 别 亚 组 均 与安 慰 剂 进 行 了 比较 。结 果 显 示 ： 日 １次 阿 利 吉仑 １ ０３ ０ｍｇ 可使 Ｄ Ｐ 每 ５ ／０ ， Ｂ 和 Ｓ Ｐ产 生 剂 量 依 赖 性 的 下 降 与 安 慰 剂 组 相 比 差 异 有 Ｂ
和 较高 的溶解 性 （ ３ ０ｍ ／ ） 非常 适合 口服 。 药 ２ ４ｈ血 ＞ ５ ｇｍ１ ， 该 ～ 药 浓度 达 高 峰 ， ｔ 为 （ ０７ １ ．） １ｄ给药 １次 ， 用 方便 。 ４ ．￣ ０７ ｈ， 使 药 物 主要 从 粪 便 排 泄 ， 只有 极 少 部 分 经 首过 代 谢 清 除 。 因而
官。
【 词】 关键 阿利 吉仑 ； 肾素 抑制 剂 ； 高血压 ； 临床 研 究 【 中图分类号】 ９ ２ ． Ｒ ７ ＋４ 【 文献标识码】Ａ
【 文章编号】１７ — ７ １２ １ ）１ａ 一 ０ — ２ ６ ４ ４ ２ （０ １ （ ）０ ８ ０ １
阿 利吉 仑 （ｌ ｋｒｎ 是 由诺华 制 药公 司首创 非 肽 类新 型 ａｉ ｉ ） ｓ ｅ
ｔａ） 据显 示 ： 并高 血 压 的慢性 心力 衰竭 患者 在 最佳 治疗 ｒ １数 ｉ 合 方案 的基 础 上 加用 阿利 吉 仑 可 降低 血 浆 肾素 活性 （ Ｒ 、 Ｐ Ａ）Ｂ
型 利钠 肽 （ Ｎ ） 血清 Ｎ末 端 Ｂ型 利 钠 肽 （ Ｔ ｐｏ ＮＰ １ Ｂ Ｐ 、 Ｎ — ｒＢ ）１ ８ 和 醛 固酮水 平 。
ｐｅ ｅ ｔ ａｈ ｒｓ ｌｒ ｓｓ ｐｏ ｒ ｓｉｎ ｃ ｍｐ ｒｓｎ ｗｉ ｉｂ ｓｒａ ｒｖ ｎｓ ｔ ｅｏｃｅｏ ｉ ｒｇｅｓｏ ｏ ａ ｏ ｉ ｔ ｈ ｒｅ ａｔｎ，
在 肝 肾功 能损 害 的患 者 中使 用 也 是 比较 安 全 的 。Ａ Ｅ 在 抑 ＣＩ 制 Ｒ Ｓ的同 时可 干 扰缓 激 肽 降解 ，阿利 吉 仑 则 不 干扰 这 一 Ａ 过 程 ， 生 咳嗽 等副 反应 发 生率 极 低 。最 常见 的不 良反应 为 产
利吉仑 从源头 阻断 了 Ｒ Ａ ，理论 上应 当具有更 好 的活性嘲 Ａ Ｓ 。 ２阿利 吉仑 降血 压作 用 的研 究
重构 、 心室肥 厚 与细 胞凋 亡有 关 。
Ａ Ｏ Ｔ研 究ｒａｉ ｉ ｎ ｂｅｖ ｏ ｆ ｅａｆｉ ｒ ｔ ａ ｎ Ｌ Ｆ ￣ ｌ ｋｒ ｓｒｍｉｎｏ ａ ｌ ｅ ｒ ｔ ｔ （ ｓ ｅｏ ｈ ａ ｕ ｅ ｍｅ