合成药物研制过程各阶段任务

合成药物研制过程各阶段任务
合成药物研制最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。

研究成果投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。

研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。

各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。

新药申请注册前应完成中试生产。

下面以合成药物为例，说明各个阶段的主要任务。

1、实验室研究阶段：
这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。

其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。

为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。

显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。

2、小量试制阶段：
新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。

其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。

在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。

小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。

如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。

研究确定一条最佳的合成工艺路线：
（1）一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成，实验室最初采用的路线和
方法不一定是最佳者，当时对反应条件，仪器设备，原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，应通过小试研究改掉那些不符合工业生产的合成步骤和方法。

一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。

（2）用工业级原料代替化学试剂
实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。

大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。

小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。

通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。

（3）原料和溶剂的回收套用
合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。

有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。

原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

（4）安全生产和环境卫生
安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。

尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。

药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废
气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。

三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。

3、中试生产阶段：
中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。

中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。

中试生产的主要任务是：
（1）考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。

（2）验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。

（3）在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

（4）根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

（5）制备中间体及成品的批次一般不少于３"TimesNewRoman"">５批，以便积累数据，完善中试生产资料。

（6）根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。

（7）对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。

（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

4、天然药物有效单体的实验研究，小试研究和中试生产基本与合成药物相似，
只是用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。

中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。

中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（GMP），产品的质量和纯度要达到药用标准。

美国FDA规定，在新药申请（NDA）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。

（1）设备的选择工工艺管理的设计
①根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。

②物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

③物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？
④反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。

⑤离心，压滤等分离条件是否满足？
根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。

（2）投料前准备
①对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保温。

②做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。

③根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。

④计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。

⑤生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。

⑥物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。

⑦各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。

⑧写好操作规程和安全规程。

⑨对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。

进行安全培训和劳动保护培训。

⑩明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。

⑪做好应急措施预案和必要的准备工作。