肿瘤标志物

肿瘤标志物
1．癌胚抗原（CEA）
1．癌胚抗原（CEA）
§参考值：0-5μg/L癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。

CEA是一种分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45％为蛋白质。

CEA的编码基因位于19号染色体。

一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。

通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低。

96%-97%非吸烟健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L，大量吸烟者有20%-40%的人CEA>2.5μg/L，少数CEA>5.0μg/L。

CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。

正常情况下CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使上述各种肿瘤患者的血清CEA均有增高。

在临床上，当CEA大于60μg/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。

CEA值升高，表明有病变残存或进展。

如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者血清CEA量会明显升高，大多显示为肿瘤浸润，其中约70％为转移性癌。

一般来说，手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤，若CEA浓度持续不断升高，或其数值超过正常5-6倍者均提示预后不良。

连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更具有意义。

除血液之外，其它生物液体，如胰液和胆汁内CEA定量可用于诊断胰腺或胆道癌；浆液性渗出液的CEA定量可作为细胞学检查的辅助手段；尿液CEA定量可作为判断膀胱癌预后的参考。

血清CEA定量结合甲状腺降钙素测定，有助于甲状腺髓样癌的诊断和复发的估计。

癌胚抗原（CEA）一度被认为是消化道癌肿尤其是结肠癌的特异性免疫学表现。

但以后发现某些良性疾患尤其是肝病时，循环内CEA也常升高，故认为其特异性不强。

⑴原发性肝癌时血清CEA常升高；各种原发癌（特别是结肠、肺和乳房）肝转移时，CEA水平较无肝转移者为高，近年研究发现各种来源的肝转移性癌肿组织内均有大量CEA存在。

⑵良性肝病也常有CEA升高，一般为2.5~5毫微克/毫升，罕有超过10毫微克/毫升者，在各种肝病中，以酒精性肝病时升高者最多，特别是伴有活动性肝细胞损害病例；胆道疾患时血清CEA也可升高。

肝病时血清CEA升高的原理和临床意义。

目前认为，正常肠粘膜和有炎症、癌肿的肠粘膜均能产生CEA。

肝损害时，肝对血循环中CEA的摄取和降解能力减低，血清CEA即升高；如病人系肠癌伴肝转移，则一方面CEA产生增多，另一方面被癌肿损害的肝不能摄取、降解CEA，则血清CEA更加升高。

因此，在某种意义上，血清CEA浓度反映了肝功能状态，肝病时如血清CEA升高，反映肝功能不良；如癌肿病人CEA明显升高，应疑及肝内转移可能。

原发性小肠癌是少见的消化道肿瘤，临床表现与发生部位、生长方式等有关。

2．甲胎蛋白（AFP）
2．甲胎蛋白（AFP）
§参考值：0-25μg/L甲胎蛋白是1956年Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种专一性的甲种球蛋白。

1963年G.I.Abelev首先发现AFP主要是由胎盘层（其次是卵黄囊）合成，由胃肠道粘膜和肾脏合成较少。

1964年Tatarinov发现肝细胞癌患者血清中检测到AFP。

AFP是一种在电场中泳动于α-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白，其分子量平均为70KD，含糖4％，AFP的编码基因位于4号染色体4q11-12，与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属一大家族。

近年来已发现了AFP的异质体。

妊娠妇女的血和尿中的AFP
含量会持续增高，从妊娠6周开始合成，至12-15周达高峰。

胎儿血浆中的AFP值可达到3mg/ml，随后即逐渐降低，出生后，AFP合成很快受抑制，其含量降至50μg/L，周岁末婴儿的浓度接近成人水平，一般健康成人血浆AFP浓度低于25μg/L。

AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。

肝癌患者血清AFP含量变化的速率和程度与肿瘤组织分化程度高低有一定相关性，分化程度较高的肿瘤AFP含量常大于200μg/L。

AFP测定诊断原发性肝癌的标准为：①AFP>500ng/ml持续4周；②AFP由低浓度逐渐升高不降；③AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。

AFP的动态变化与病情有一定的关系。

AFP含量上升提示病情恶化，其动态变化是显示治疗效果的一项敏感指标。

通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至20ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发可能。

制定一个恰当的AFP临界值(cut off value)至关重要。

若此值订得偏高，虽可增加诊断的特异性，但可能造成过多病例漏诊；又若此值订得偏低，虽可增加敏感性，但可能增加误诊。

作为统一的诊断标准，制定此值应当慎重，值得探讨。

在1977年的肝癌诊断标准中确曾有一个单纯依靠AFP诊断肝癌的标准，其表述为AFP＞400μg/L，持续4周，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者，即可诊断为原发性肝癌。

临床上常遇到良性肝病AFP值明显升高(>400ng/ml)，或原发性肝癌的AFP值偏低(<400ng/ml)。

因此，根据血清AFP浓度难以鉴别良恶性肝病。

AFP异质体测定的目的是判断AFP的来源，用于鉴别原发性肝癌、生殖细胞肿瘤、转移性肝癌以及良性肝病。

血清AFP含量的检测对其它肿瘤的检测亦有重要临床价值。

如睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患者血清AFP含量可以升高。

某些非恶性肝脏病变，如病毒性肝炎、肝硬化，AFP水平亦可升高，故必须通过动态观察AFP含量和ALT酶活性的变化予以鉴别诊断。

3．癌抗原CA125
3．癌抗原CA125
§参考值：0-35U/L1983年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白--CA125。

其分子量为200KD，加热至100℃时CA125的活性破坏。

正常人血清CA125中的（RIA）阳性临界值为35ku/L。

女性>40μg/L,其他人>35μg/L为阳性。

卵巢癌阳性率高达97.1%,良性卵巢瘤阳性率为23.1%，宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌也可升高，其它癌从7%～49%。

CA125常被用于卵巢癌的诊断，以及术后有否复发的判断。

临床上根据CA125水平可有效判断病人的病情，本研究的目的在于明确子宫内膜癌病人术前CA125水平是否有利于手术范围的确定。

结果显示CA125 > 20 U/mL和/或3级肿瘤均能有效预测疾病，准确率达87%。

术前CA125测定对于子宫内膜癌病人是一个非常有用的指标，CA125 > 35 U/mL时提示子宫外疾病，但是在确定病人是否需要分期的过程中，其敏感性较低。

CA125一直被认为是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。

浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。

当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。

CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。

动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。

95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35kU/L。

然而，CA125血清浓度轻微上升还见于1％健康妇女，3％-6％良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。

在大量使用蛋白芯片检测以后，CA125作为肿瘤标志物的广谱性越来越突出。

在肺癌、肝癌、消化道肿瘤CA125均有很高比例的表述，而且无性别的区别，可作为一个肿瘤筛查中的广谱指标。

4．癌抗原CA15-3
4．癌抗原CA15-3
§参考值：0-28U/LCA15-3是1984年由Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB），1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故被命名为CA15-3。

CA15-3分子量为400KD，分子结构尚未清楚。

正常健康者血清CA15-3含量（RIA法）小于28kU/L。

CA15-3存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等，是检测乳腺癌比较重要的抗原，60－80％进展期乳腺癌病人CA153血清水平高于30u/ml，可用于判断乳腺癌进展与转移，并检测治疗与复发。

30％-50％的乳腺癌患者的CA15-3明显升高，它也是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CA15-3大于100kU/L时，可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结果密切相关。

与CA125相似，肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。

5.糖链抗原CA19-9
5.糖链抗原CA19-9
§参考值：0-37U/LCA19-9是1979年Koprowski等用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。

它是一种分子量为5000KD的低聚糖类肿瘤相关糖类抗原，其结构为Lea血型抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。

CA19-9为消化道癌相关抗原，是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。

血清CA19-9阳性的临界值为37KU /L。

胰腺癌患者85％-95％为阳性。

当CA19-9小于1000kU/L时，有一定的手术意义。

肿瘤切除后CA19-9浓度会下降；如再上升，则可表示复发。

结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高。

若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。

蛋白芯片检测结果发现，不但是消化道肿瘤，乳腺癌、卵巢癌等肿瘤也会出现CA19-9的升高。

6．糖链抗原（CA242）
6．糖链抗原（CA242）
§参考值：0-12U/LCA242也是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。

CA242是近年来应用于临床较新的一种肿瘤标志物。

有资料显示，对胰腺癌的诊断，CA242优于CA19-9，敏感性可达66%～100%，对大肠癌的敏感性也达60%～72%。

CA242的敏感性由高至低依次为肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌。

食管癌的CA242敏感性仅为9.09%，表明该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的检测。

CA242正常血清的上限为20000u/L。

7/8．前列腺特异性抗原（PSA、f-PSA）
7/8．前列腺特异性抗原（PSA、f-PSA）
§参考值：0-4μg/L
1971年，Hara等首先发现PSA是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一；1979由Wang 等从前列腺肥大症患者的前列腺组织中分离出来的丝氨酸蛋白酶，分子量34KD，编码基因定位于19q13。

PSA 仅存在于前列腺上皮细胞的胞质、导管上皮和粘液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性。

血清PSA有两种分子形式：结合PSA和f-PSA。

PSA在正常男性（RIA法、ElA法）含量小于2.5μg/L。

PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。

前列腺癌是男性泌尿系统的主要囊性肿瘤，血清PSA定量的阳性临界值为大于10μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。

最近的实验表明，在前列腺癌中f-PSA/t-PSA（总PSA）比正常情况下要低。

一般认为F/T（f-PSA/t-PSA）临界值为0.20，在0.20以下均需考虑前列腺癌的问题。

PSA在4-10ng/ml时，F/T比值可在良性和恶性前列腺疾病中发生显著的变化，测定f-PSA并结合DRE检查能够提高前列腺癌检测的特异性，而不降低其灵敏度。

血清PSA除了作为检测和早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控。

90%术后患者的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平。

若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤。

放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清PSA降至正常。

据2月15日出版的《癌症》杂志报道，50岁以上男性在前列腺癌普查中，若前列腺特异性抗原(PSA)初查值<1.0 ng/ml，应每3年接受一次检查；若PSA值为1.0~4.0 ng/ml，则应每年检查一次。

前列腺癌阳性率在初次筛查后的10年中呈稳定增加的趋势，尤其在PSA初查值为2.0~4.0 ng/ml的人群中。

研究者认为这些人是患前列腺癌的高危人群。

最新研究表明，在肝癌、肺癌等肿瘤中，PSA在基因水平就有高表达，提示PSA在前列腺肿瘤以外的其他肿瘤中也会有升高的可能，有待进一步调查。

[注意]：采集病人的血清标本前，若进行前列腺按摩，将导致血清PSA升高。

9．神经原特异性烯醇化酶（NSE）
9．神经原特异性烯醇化酶（NSE）
§参考值：0-15μg/L
烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。

由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。

二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。

α亚基同工酶定位于胶质细胞，称为非神经原特异性烯醇化酶（NNE）。

NSE和NNE的分子量分别为78KD和87KD，正常参考范围为0.6-5.4μg/L。

NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标记物。

神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8％-10％。

NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期检测具有较高的临床应用价值。

神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。

血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义，小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25％-30％，它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。

SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65％-100％，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。

有报道，NSE水平与SCLC转移程度相关，但与转移的部位无关，NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。

[注意]：NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。

10．人绒毛膜促性腺激素（hCG、β-HCG）
10．人绒毛膜促性腺激素（hCG、β-HCG）
§参考值：0-3.1μg/L
hCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可以测出hCG。

hCG有α、β两个亚基。

α-亚基的分子量约为13000，α-亚基的生物特性与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）的α-亚基相同。

β-亚基的分子量约15000，β-亚基为特异性链，可被单克隆抗体检测，也是一个较好的标志物（β-HCG）。

通常情况下，尿中的hCG的总量（ELISA法）小于30μg/L，血清hCG小于10μg/L，β-hCG 小于3.0μg /L。

β-hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高。

当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，β-hCG含量也会增高。

11．生长激素（HGH）
11．生长激素（HGH）
§参考值：0-7.5μg/L
HGH于十九世纪二十年代发现，1956年首次被分离。

HGH为一蛋白质类荷尔蒙（多肽），由脑垂体分泌，通过血液传输到全身。

其半衰期约9分钟。

垂体腺瘤、肾、肺等器官肿瘤均会引起HGH含量在人体内升高，因此HGH的检测有利于肾癌、肺癌及垂体瘤的联合诊断。

生长激素(HGH)过度分泌综合征几乎总是由于一个促生长细胞(somatotroph)的垂体腺瘤所致。

也曾经报道过几例异位性生产HGH的肿瘤，特别是位于胰腺和肺的。

12．铁蛋白（Ferritin，Fe）
12．铁蛋白（Ferritin，Fe）
§参考值：男性: (25-250) ug/L; 女性: (20-200) ug/L
铁蛋白是1884年Schmiedeber所发现的水溶性铁贮存蛋白，1937年被Laufberger命名为铁蛋白。

1965年Richter等从恶性肿瘤细胞株中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各种组织和体液中。

铁蛋白是一种脱铁蛋白组成的具有大分子（450KD）结构的糖蛋白，由24个亚单位聚集而成，每个铁蛋白分子可贮存4500个铁原子。

正常血清中含量（RIA法、EIA法）男性为20-250μg/L，女性为10-120μg/L。

铁蛋白具有两个亚基，为肝脏型（L型）和心脏型（H型）。

H型分子量约为2.1万，较酸性；前者分子量约1.9万，较碱性。

不同比例的亚基聚合而成纯聚体或杂合体，可得到不同的同工铁蛋白图谱。

在肿瘤状态时，酸性同分异构体铁蛋白增高，一般情况下与白血病、肺癌、乳腺癌有关。

现被称为原发性肝癌的第二血清学标志物，特别是对AFP阴性患者。

原发性肝癌患者SF往往显著升高，其确切原因尚不明。