同写意第88期-傅小勇博士-原料药工艺的优化

商业化路线开发
• 开发最经济有效的合成路线 • 简单稳定的单元操作（反应，结晶，过滤，干燥等） • 杂质的确定和控制
商业化工艺优化和开发
• 起始原料的质量控制，中间体的质量控制 • API及中间体物理性质的研究和控制 • 整个工艺的研究和理解 （DOE）
工艺验证和商业化生产
• 原料药GMP工艺的验证 （ICH） • 提供注册报批资料 （CMC） • 稳定生产确保原料药的供应链
in parallel.
2016 Oct Nov Dec Jan
Feb Mar
2017 Apr May Jun Jul Aug Sep
Process/Analytics Finalization § Increased yields by 60%
Oct Nov
QRA & RSM activities
§ 450+ PAR experiments § 50+ impurities structure elucidation/purging studies
§55 analytical methods validation
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Process Performance Qualification § 3 PPQ batches
有用
新药研发流程： 工艺研发在新药研发中的地位
药物发现 （先导化合物）
药物 临床前研究
药物 临床研究
药物 工业生产和上市
反应规模: 毫克到克 克到公斤 公斤到百公斤 百公斤到吨
（合成路线设计 可放大合成工艺开发 药物后期路线工艺优化 商业化合成路线开发）
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有机合成工艺化学
从药物发现到工业化生产的桥梁
给POC前提供API(>10 kg)
• 进一步开发适合的路线 • 去除工艺中的瓶颈单元操作 • 提高收率，降低成本，保证质量
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5
后期项目的工艺研发
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3
工艺研发在新药开发中的重要地位
为新药开发的临床研究提供API
为新药报批提供CMC信息
为上市后提供商业化生产研发，确保其稳定的供应链
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实例2: QbD 研究 和工艺验证
n Complex process: long linear sequence, unstable intermediate n “Staggered” approach: Process optimization, PPQ enabling activities and PPQ campaign executed
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原料药工艺优化
傅小勇 上海合全药业股份有限公司
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2019年3月29-3责 0所有 日使用
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有用
实例1：新一代工艺优化后路线
新合成线路的优势：
1. 原材料易得，价格便宜
2. 合成步数缩短到4步，收率提高到54%
3. 反应安全，产生的废物少，废物量不到原工艺的
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络主仅
传办供
播方参
，和会
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4
早期项目的工艺研发
以最快的速度生产原料药，确保临床按时进行 （0.5-10 kg)
• 开发一条适于放大的合成路线，并迅速生产出临床研发所需的API • 评估工艺安全性，保证安全生产 • 速度第一，可以部分接受非理想的合成工艺
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6
原料药创新技术平台
磨粉和结晶
酶生物催化
金属催化
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禁权资
网归料
络主仅
连续化生产
传办供 播方参
（流体化学） ， 违
和 报
会 者
者告学
追人习
责所使
有用
工艺优化的实例 1：
1. 合成路线11步，繁琐 项2. 目原痛料点SM1昂贵 3. 合成产率~13%
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1. Brain storm 重新设计路线 解2.决避方免案昂贵原料SM1， 提高收率
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