铂类药物的新进展及疗效比价汇总.

四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S)
由日本盐野义制药公司 开发，1986年进行I期临 床试验，1987年进行II期 试验，1995年上市。
药代动力学和Ⅰ期临床情况

药代动力学符合二室模型，T1/2α =0.1～1.0hr， T1/2β=2～13 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿 排出为主，24hrs尿排出40～69％。狗实验表明DDP肝外 分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排 出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。
3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。
二、卡铂（Carboplatin、CBP）
20世纪80年代由美国施贵宝、英 国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以 环丁二羧酸基团（CBDCA）取 代DDP分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2α= 0.2 ～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs， 药 物的总体清除率与剂量无关。
奥沙利铂临床应用（2）：
3） 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在 进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、 L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现 病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 4） 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵 巢癌的临床试验，结果尚待总结； 5） 部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非 霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦 有一定疗效。
与DDP比较，CBP有以下特点：
1） 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2） CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内 的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切 相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。 3） CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 4） CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。
DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最 广泛的药物之一： 1) 现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的 首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。
2)
DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一， 5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、 Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗 药）。
铂类抗癌药物的发展
当DDP作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不 懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变 化，其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性； 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药 性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。 计其发展衍生出四类铂化合物。
顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin； 卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）： 如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、 Zeniplatin； 含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP； 四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、 JM216。
活性特点：
1） 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(10～20倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。 2）奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。 3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应 呈时辰效应 。
CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺 癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可 作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP 用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、 侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300～ 400mg/㎡或AUC=5～8。
三 奥沙利铂（草酸铂， Oxaliplatin）
由BMS与Serok公司开发的第三 代铂类化合物。由于所含有的 DACH基团空间位阻作用较强， 虽作用机制与顺铂类似，但表现 出与DDP不同的抗瘤活性，即 与DDP无交叉耐药性。 药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半 衰期24hrs，50％与红细胞结合，50％呈游离态，静 注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂， 红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率 很低。

一、顺氯氨铂
结构特点：简单的平面四方形 无 机化合物，反式无抗瘤活性。 药代动力学特点：DDP在人体内 药动学主要符合二室模型，主要 经尿排出，24hrs排出18～34％，给药后5天仅排出27～ 54％，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存 于血浆，24hrs结合率超过90％，是不可逆性结合，结 合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期 短。
铂类药物的研究新进展
内容提要
1）顺铂 2）卡铂 3）奥沙利铂 4) 奈达铂 5）络铂及其它铂类化合物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
序言
20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研 究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观 察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序 幕。
1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市； 2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市 3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市； 4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市； 历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物， 超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市， 而得到较临床广泛应用的仅3种。
奥沙利铂临床应用（1）： 1） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、 直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一， 对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应 降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直 肠癌术前辅助化疗方案的临床试验； 2） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前 胃癌化疗最有效的方案之一；