铂类药物的新进展及疗效比价汇总.
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况作者：韩学亮 2摘要奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。
此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。
该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。
关键字铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制引言铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。
铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。
铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。
这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。
1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。
有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。
铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。
目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。
自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。
迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。
1 铂类抗肿瘤药物发展历程在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。
五种铂类药物细节对比
五种铂类药物细节对比
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不超出7d。约1-2%患者发生急性喉痉挛，85-95% 患者遇冷会激发和加重。洛铂神经毒性较轻， 1.3%患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳 毒性、仅在5%患者中发生精神错乱和视觉异常等 症状。
（奥沙利铂〉奈达铂〉卡铂〉顺铂〉洛铂）
五种铂类药物细节对比
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四、总结
五种铂类药物细节对比
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4、奥沙利铂所独有二氨基环己烷基团避 开了顺铂一些耐药机制，所以，奥沙利铂 含有与顺铂不一样广谱抗肿瘤活性，对结 直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于肾 癌、肝癌。
5、洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细 胞肺癌和慢性粒细胞白血病。
五种铂类药物细节对比
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三、五种铂类药品各自使用方法
五种铂类药物细节对比
铂类抗肿瘤药品抗癌机制可分为4个步骤： 跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA， 引发DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。
当前国内惯用铂类抗肿瘤药品共有5种，第 一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利 铂及洛铂，五种药品作用机制类似，但适用范围、 使用方法及不良反应又各有千秋。
（顺铂〉卡铂、奈达铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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3、血液毒性：顺铂血液毒性较严重，白细胞降低 发生率为27%。卡铂骨髓抑制作用更为强烈，不但 使白细胞降低，同时造成血小板降低发生率也较高。 奈达铂骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可造成 白细胞、红细胞、尤其是血小板降低，骨髓抑制发 生率为80%。奥沙利铂单独用药时，引发骨髓抑制 较少见，洛铂血液毒性与奥沙利铂相同。（奈达铂〉 卡铂〉顺铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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铂类药物的研究新进展
靶向性药物设计
新型铂类药物通过靶向特定的肿 瘤细胞或肿瘤微环境，以提高疗 效和减少对正常细胞的毒性。
药物结构优化
通过改变铂类药物的结构，以提 高药物的稳定性、水溶性和细胞 内活性，从而增强抗癌效果。
铂类药物的抗癌机制研究
铂类药物的研究新进展
• 铂类药物概述 • 铂类药物的研究进展 • 铂类药物的临床试验与疗效评估 • 铂类药物的安全性与副作用 • 铂类药物的未来展望与研究方向
01
铂类药物概述
铂类药物的定义和分类
定义
铂类药物是一种含有铂元素的金属络 合物，具有广谱的抗癌活性。
分类
根据结构特征，铂类药物可分为三代， 第一代包括顺铂和卡铂，第二代包括 奥沙利铂和奈达铂，第三代包括洛铂 和奥铂。
1 2
铂类药物与靶向药物的联合应用
将铂类药物与针对特定肿瘤标志物的靶向药物联 合使用，以提高疗效和克服耐药性。
铂类药物与免疫药物的联合应用
将铂类药物与免疫药物联合使用，通过调节免疫 反应增强抗癌效果，为肿瘤治疗提供新的策略。
3
铂类药物与天然产物的联合应用
将铂类药物与某些天然产物联合使用，可以产生 协同抗癌作用，同时降低药物剂量和副作用。
细胞毒作用机制
铂类药物主要通过与DNA结合， 引发DNA损伤，导致肿瘤细胞凋 亡或细胞周期停滞，从而发挥抗
癌作用。
抑制肿瘤血管生成
研究发现铂类药物可以抑制肿瘤血 管生成，切断肿瘤营养供给，从而 抑制肿瘤生长。
调节肿瘤免疫
铂类药物可以调节肿瘤免疫微环境， 增强免疫细胞的抗肿瘤活性，提高 抗癌效果。
铂类药物与其他药物的联合应用研究
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展陈飞虹，赵德明，苟少华*（东南大学化学化工学院化学生物学与制药工程系, 江苏省生物药物高技术研究重点实验室, 南京 211189）摘 要 经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。
因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。
铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。
铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。
本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。
关键词 免疫调节药物；铂(Ⅱ)药物；铂(Ⅳ)配合物；联合用药；免疫化学疗法中图分类号 R979.1；R392 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0026−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023120201引用本文 陈飞虹，赵德明，苟少华. 具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：26 − 35.Cite this article as: CHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua. Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 26 − 35.Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapiesCHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua *Department of Chemical Biology and Pharmaceutical Engineering, School of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Biomedical Research, Southeast University, Nanjing 211189, ChinaAbstract As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD).Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.Key words immunomodulators; platinum(II)-based drugs; platinum(IV) complexes; combined drug therapy;chemo-immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 21571033，No. 82173852）作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。
铂类抗癌药物研究进展
内容概况
铂类药物的研究意义 铂类药物的作用机制 铂类药物的研究进展 铂类药物的研发方向
铂类药物的研究意义
临床应用广泛，占据较大市场份额， 有望取得更大突破
铂类药物是卵巢癌、结 肠癌等多种实体肿瘤的 首选药。
铂类与其他药物少有交 叉耐药性，易与其他药 物配伍，协同作用显著。
肾毒性、神经毒性、胃 肠道反应等限制了其临 床应用。
铂类药物的作用机制
作用于DNA
水合解离 靶向迁移
链间交联扩散 主动运输
癌细胞死亡
进入机体
铂类药物的研究进展
1
药物发展历程
顺铂(DDP),于1979年首 次在美国上市，是第一 个上市的铂类物。顺铂 对睾丸癌、卵巢癌疗效 明显，对膀胱、颈部、 食管的肿瘤以及小细胞 肺癌均有很好的疗效。 但其严重的毒副作用、 低溶解性及耐药性限制 了临床的大剂量和长期 使用。
未来研发趋向
药物本身的结构改造
铂本身的结构改造如链接载体药物及制成 铂类配体、以及与多种药物联合用药，旨 在提高铂的溶解度，减小耐药性，延长抗 肿瘤作用时间，降低毒副作用。 由于广谱抗肿瘤活性带来的非特异性是造 成毒副作用的主要原因，寻找在保留抗肿 瘤活性基础上具有低毒副作用的铂类抗肿 瘤药物已成为当前的主要研究方向。 药物的研发转向注重药物运输靶向介质，研究 者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、 外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的 新型铂类药物。
卡铂(CBP)，于20世纪 80年代在美国合作开发， 是唯一进入临床的铂络 合物。卡铂与顺铂相比 水溶性好，毒副作用低。 临床上是治疗多种癌症 如NSCLC、SCLC、卵 巢癌等多种癌症的首选 药物。
奥沙利铂(L-OHP)，是 第一个明显对结肠癌有 效及在体内均有明显抗 肿瘤活性的铂类药物。 与一二代相比，奥沙利 铂口服吸收好、无交叉 耐药性、抗肿瘤活性谱 广等有点。但其明显的 神经毒性使其应用受到 了限制。
浅谈洛铂的临床研究新进展
空腹 ８ 小 时 （ ７． ２２ ± ０． １８） ｍｍｏｌ ／ Ｌ、餐 后 ２ 小 时 （ ９． ２５ ± １． ３６）
ｍｍｏｌ ／ 制的影 响 ［ Ｊ］ ． 临 床 医 药 文 献 电 子 杂 志，２０１８，５ （ １３） ：５２
作者简介：
谭理礼，成都市锦江区书院街社区卫生服务中心。
·７５·
进行了一系列的综述，以进一步推进对洛铂的认识和重视。
关键词：洛铂；临床研究；进展
一、 前言
德国阿斯达制药（ ａｓｔａｍｅｄｉｃａａｇ） 有限公司通过自主开发
研制和技术成功开发了一种第三代铂类新型抗癌肿瘤治疗
复合物洛铂（ ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ，ｄ２１９４６６，ＬＢＰ ） （ 具体参见药物结构
原理图 １） ，即 １，２－二氨基－环丁烷－乳酸盐与洛铂反应制得
果的分析和比较。 ３５９ 名具有明显临床诊断前瞻性的 ｔｌ 组
受试者，ｔｌ 组 １８１ 名，ｔｃ 组 １７８ 名。 １８１ 名的 ｔｌ 组受试者可以
自由地入选其他的 ｔｌ 组，１７８ 名的 ｔｃ 组受试者可以入选其他
图 １ 洛铂的化学结构
为进一步提高对洛铂药物 ＬＢＰ 的正确认识和高度重视，
现将近年来关于洛铂的临床新技术和文献研究的成果进行
组的 ３３．３３％ 及其他评分对照组的水平相差不大（ Ｐ＞ ０．０５） ；
紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌有效性和
分生存率观察评分均较其他治疗结束后对照组的患者生存
杂志，２０１８，２３（３） ：１９３－１９９．
两组卡氏生活对照组患者的血液葡萄糖质量（ ｋｐｓ） 的其他评
率在治疗前大幅降低或明显地上升，观察组的其他评分生存
《铂类药物的新进展》课件
铂类药物的耐药性研究
耐药性是铂类药物面临的重要问题，也是制约其临床应用 的关键因素。
研究铂类药物的耐药性机制，有助于深入了解肿瘤细胞对 铂类药物的抵抗机制，为克服耐药性提供理论支持。
目前，针对铂类药物耐药性的研究主要集中在药物外排、 DNA修复、细胞凋亡等方面，通过这些研究有望发现新的 药物作用靶点或逆转耐药的方法。
03
深入探究铂类药物的作用机制，为新药研发提供理论支持。
铂类药物的发展前景
铂类药物的市场前
景
随着癌症患者的不断增加，铂类 药物的市场需求将会持续增长， 为铂类药物的发展提供了广阔的 市场前景。
铂类药物的创新发
展
随着科技的不断进步，铂类药物 的创新发展将更加迅速，为癌症 治疗提供更多选择。
铂类药物的国际化
详细描述
铂类药物的发展始于20世纪60年代，最早的铂类药物顺铂被发现具有抗癌活性。随后，卡铂等第二代 铂类药物相继问世，其疗效和安全性得到了提高。近年来，随着对铂类药物作用机制的深入了解，第 三代铂类药物如奥沙利铂等被开发出来，进一步提高了抗癌活性和特异性。
铂类药物的应用领域
总结词
铂类药物主要用于治疗多种实体瘤和血 液系统肿瘤，如卵巢癌、肺癌、结直肠 癌等。
03
提高癌症患者的生 存率和生活质量
随着铂类药物的不断发展和优化 ，将有助于提高癌症患者的生存 率和生活质量。
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发展
随着国际交流的加强，铂类药物 的国际化发展将更加广泛，为全 球癌症患者提供更好的治疗服务 。
铂类药物对未来医学的影响
01
促进个性化治疗的 发展
铂类药物在不同类型的癌症中表 现出不同的疗效，有助于推动个 性化治疗的发展。
铂类金属抗癌药物的研究进展.
铂类金属抗癌药物的研究进展化学化工学院化学系021131097 魏永懿前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。
另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。
顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。
1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。
1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。
其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程事情发生在1965年。
一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。
他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。
首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。
实验开始了。
当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。
它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
铂类抗肿瘤药物研究进展
2.1.1 合成路线
O
H3N
Pt
H3N
I
Ag
＋
I
Ag
O
C
O
C
O O
H3N
Pt
H3N
O
C
O
C
O
＋ AgI
2.1.2 药理毒理
卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联， 破坏DNA而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好， 溶解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血 系统外，其他毒副作用低于顺铂。
H 3N
Pt
H 3N
I
I 顺式
AgNO 3 ，30～40℃，15min 然 后 降 温 至 30℃ ， 振 荡 1h
H 3N
I
Pt
（ N O 3） 2
H 3N
I
KCl 30～ 40℃ ， 12～ 13m in
H 3N
Pt
H 3N
Cl
Cl 顺 式
1.1.2 药理毒理
顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主 要作用靶点为DNA，作用于DNA 链间及链内 交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制， 或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性 药。
3.1.3 药代动力学
以130mg/m2的剂量连续滴注2小时，其血 浆总铂达峰值5.1±0.8mg/mL/h，模拟的曲线 下面积为189±45mg/mL/h。当输液结束时， 50％的铂与红细胞结合，而另外50％存在于血 浆中。25％的血浆铂呈游离态，另外75％血浆 铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于 给药第五天后稳定于95％的水平。药物的清除 分为两个时相，其清除相半衰期约为40小时。 多达50％的药物在给药48小时之内由尿排出。 在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清 除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需 要调整用药剂量。
铂类药物的新进展共56页文档
15、机会是不守纪律的。——雨果
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
பைடு நூலகம்
铂类药物的新进展
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况
铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况摘要近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展较快，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低，已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。
新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。
本文就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
关键词铂类抗肿瘤药物奥沙利铂卡铂顺铂奈达铂铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg等[1]首次发现顺铂具有抗肿瘤活性。
这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。
1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。
有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70%～80%以铂为主或有铂类药物参加配伍[2]。
同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、洛铂等已相继推出。
铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。
现就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
1 作用机制1.1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。
从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
1.2 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。
铂类抗肿瘤药物及其临床研究进展_孙俊
为中心的结构上竭尽变化， 其根本目的在于降低毒性、 克服耐药 性、 扩展抗瘤谱。 共衍生出下列铂类化合物： 顺铂类药物， 如顺铂、 （;</;=） （)(567869:)） ； 含环丁二羧酸基团 的卡铂 奈达铂 123"-#4%、 （;<0） （()8&7869:)） 类药 物 ， 如卡铂 恩洛铂 及 />="!!?%、 、 @2!"! 、 （A():7869:)） （/=;B） （C D 折尼铂 ； 环己二胺 类药物， 如奥沙利铂 （:7+&7869:)） 和 C D @//0； 四价铂类化合物， 如异丙铂 、 奥马铂 EB0） （&+F67869:)） 及 GH"!$ 。 顺铂 I J:’7869:)， !） //0 K 于 !LML 年首次在美国上市， 是第一个上市的铂类抗肿瘤药物。 （ !! N " ! ） 顺铂在人体内的药代动力学主要符合二室模型， 分布半衰期 （ !! N " " ） 为 "- O ?L F:)P 清 除 半 衰 期 为 -. O M4 Q； 给药 $ Q 后排出 给 药 后 - 5 仅 排 出 "MR O !-R O "MR ， "? Q 后 排 出 !.R O 4?R ， 胆道也有少部分排出； 注射 ! Q 后 ?-R 以结合形式存在于血 -?R ， 浆中， 属不可逆性结合， 结合铂无抗瘤活性， "? Q 结合率超过 L#R ， 有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。 顺铂仍是目前应用最广 泛的药物之一， 含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案， 亦是小细胞肺癌的主要组方之一 S ! T 。 顺铂是头颈癌单药有效率最 （- D UV） 高的药物之一； 顺铂加五氟尿嘧啶 是头颈癌化疗的标准方 案之一， 联合紫杉醇、 吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方 （ 尤其是非精原细胞性 ） 案。 顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌 、 卵巢癌 的主要治疗药物 S " T 。 顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、 骨 肉瘤、 食管癌、 胃癌等的标准化疗方案。 （J6+*&7869:)， 卡铂 "） ;<0） 英 "# 世纪 .# 年代由美国施贵宝公司、 国 癌 症 研 究 所 及 W&Q+’&) H699Q(X 公 司 合 作 开发。 卡铂结构上以 ;</;= 取代顺铂分子 上的两个氯离子， 增加了化合物的水溶性。
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奥沙利铂临床应用（1）： 1） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、 直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一， 对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应 降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直 肠癌术前辅助化疗方案的临床试验； 2） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前 胃癌化疗最有效的方案之一；
与DDP比较，CBP有以下特点：
1） 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2） CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内 的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切 相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。 3） CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 4） CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。
Hale Waihona Puke 一、顺氯氨铂结构特点：简单的平面四方形 无 机化合物，反式无抗瘤活性。 药代动力学特点：DDP在人体内 药动学主要符合二室模型，主要 经尿排出，24hrs排出18～34％，给药后5天仅排出27～ 54％，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存 于血浆，24hrs结合率超过90％，是不可逆性结合，结 合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期 短。
奥沙利铂临床应用（2）：
3） 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在 进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、 L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现 病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 4） 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵 巢癌的临床试验，结果尚待总结； 5） 部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非 霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦 有一定疗效。
活性特点：
1） 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(10～20倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。 2）奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。 3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应 呈时辰效应 。
铂类药物的研究新进展
内容提要
1）顺铂 2）卡铂 3）奥沙利铂 4) 奈达铂 5）络铂及其它铂类化合物
序言
20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研 究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观 察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而 揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序 幕。
1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市； 2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市 3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市； 4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市； 历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物， 超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市， 而得到较临床广泛应用的仅3种。
CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺 癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可 作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP 用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、 侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300～ 400mg/㎡或AUC=5～8。
三 奥沙利铂（草酸铂， Oxaliplatin）
由BMS与Serok公司开发的第三 代铂类化合物。由于所含有的 DACH基团空间位阻作用较强， 虽作用机制与顺铂类似，但表现 出与DDP不同的抗瘤活性，即 与DDP无交叉耐药性。 药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半 衰期24hrs，50％与红细胞结合，50％呈游离态，静 注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂， 红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率 很低。
DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最 广泛的药物之一： 1) 现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的 首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。
2)
DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一， 5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、 Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗 药）。
铂类抗癌药物的发展
当DDP作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不 懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变 化，其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性； 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药 性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。 计其发展衍生出四类铂化合物。
顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin； 卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）： 如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、 Zeniplatin； 含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP； 四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、 JM216。
3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。
二、卡铂（Carboplatin、CBP）
20世纪80年代由美国施贵宝、英 国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以 环丁二羧酸基团（CBDCA）取 代DDP分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2α= 0.2 ～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs， 药 物的总体清除率与剂量无关。
四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S)
由日本盐野义制药公司 开发，1986年进行I期临 床试验，1987年进行II期 试验，1995年上市。
药代动力学和Ⅰ期临床情况
药代动力学符合二室模型，T1/2α =0.1～1.0hr， T1/2β=2～13 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿 排出为主，24hrs尿排出40～69％。狗实验表明DDP肝外 分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排 出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。