药物化学第六章解热镇痛药

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
• 解热镇痛药:使发热体温降至正常。 慢性钝痛。 大多具有抗炎作用（除苯胺类）。 • 非甾体抗炎药:以抗炎为主，兼有解热镇痛作用。 临床主要用于抗炎、抗风湿。
案 例2
一名体育爱好者，患有网球手肘疼痛症，自行服用对乙酰 氨基酚数周无效，医生建议使用非甾体抗炎药,你觉得下 列哪种药物合适。
HO O O O
O
HO
N H
（1）
F
（2）
OH O
O
O
OH
S
（3）
O
（4）
1阿司匹林，3非诺洛芬属芳基丙酸类化合物，4舒林 酸属吲哚乙酸类化合物，都具有解热镇痛抗炎的作用，推 荐花费低，可以产生相同效果的阿司匹林。
§4苯并噻嗪类（昔康类）
吡罗昔康 Piroxicam
炎痛昔康
OH O
4
NH N2 S O O
2
N
塞利昔布 Celecoxib
O O S NH2 CH3
N N CF3
案 例1
一个严重车祸的受伤者赵某，从发生车祸到现在使用吗啡 镇痛药4个多月。赵某的主治医师考虑长期使用吗啡，可 能导致药物依赖性，想改换镇痛药物，希望得到你的帮助。
• 鉴别反应
稀硫酸：碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 ，析出 白色沉淀，并发出醋酸臭气。
三氯化铁：水溶液加热放冷后与三氯化铁反应，紫堇色。
二、代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物。
三、合成
O OH OH + O O O H2SO4 70~75℃ O O O OH
四、作用机制
• 不可逆的抑制AA环氧酶。
磷脂（细胞膜）
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics 按结构分类
• 水杨酸类 ：阿司匹林 • 苯胺类：对乙酰氨基酚
• 吡唑酮类：安乃近
§1水杨酸类
阿司匹林
HO O O O
Aspirin
又名 乙酰水杨酸
HO
O OH
水杨酸
2-乙酰氧基苯甲酸
一、理化性质 • 不稳定性
在干燥的空气中较稳定，遇湿气即水解生成水杨酸， 水杨酸较易被氧化成醌型有色物质。空气中可渐变为 淡黄，红棕甚至深棕色。
贝诺酯，扑炎痛
拼合原理：把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接 起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协 同加强药效,降低毒副作用。
第二节 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 按化学结构
• 吡唑二酮类：羟布宗 • 邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸
• 稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关，pH=6最稳定。
• 水解性：在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚，进一 步氧化成有色的醌类物质。 • 鉴别反应
三氯化铁：呈蓝紫色 重氮化偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再 与碱性-萘酚反应，呈红色。(芳伯胺类鉴别反应)
二、苯胺类药物的代谢
AA
脂氧酶 代 LOX 谢 磷脂酶 途 径 白三烯 花生四烯酸（AA） 及 环氧酶 非 COX 甾 加剧炎症反应 体 前列腺素G2（PGG2） 抗 炎 药 作 PGD 、PGE 、PGI 血栓素A2（TXA2） PGH2 2 2 2 用 机 理 导致发热、炎症及痛觉敏感 促进血小板聚集，形成血栓 开发COX和LOX双重抑制剂是目前该类药物开发的方向之一
重铬酸钾溶液和硫酸：紫色
亚硝酸钠和盐酸：绿色
黄色
三、作用
强力的镇痛消炎药，治疗风湿性和类风湿性关节炎。 毒副作用较严重。
四、代谢
口服吸收迅速，在肝脏和肾脏中代谢，大约50%为去甲 基、去酰基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结合。
§3芳基烷酸类：苯乙酸类
双氯芬酸钠
Diclofenac Sodium
O Cl H N ONa
主要与葡萄糖醛酸或硫酸成酯排出体外，小部分代谢产生乙酰亚胺 醌是产生肝肾毒性的主要原因。
O Glu O O N H HO S O N H O O
葡萄糖醛酸结合物
硫酸酯结合物
HO O N H N H O
O O N H
乙酰苯胺
对乙酰氨基酚
非那西丁
HO O N OH
O
引起血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞
H R NH O N H O N H O R NH + H O N H O H R NH + H O
• 鉴别：酸水解后重排，呈芳伯氨，重氮化偶合反应 生成橙色沉淀。
O O N N OH H+ / H2O H N OH N H
HO
HO NH 2 + NH 2 N H NH 2
§2邻氨基苯甲酸类（灭酸类）
甲芬那酸 Mefenamic Acid
HO O NH
HO
O OH
水杨酸类药物并无明显的优点，且副作用较多
§3芳基烷酸类：吲哚乙酸类
吲哚美辛 Indometacin
消炎痛
O 5 3 O N1 O Cl OH
一、发现
O HO N H NH 2 HO N H NH 2 OH
5-羟色胺
O O N O Cl OH
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
OH
（1）
HO 8 7
O N O
（2）
10 1 6 5 11 2 H N 3 3
（3）
（4）
2可待因具有中等镇痛强度，轻度成瘾性，但临床上常用 其镇咳的作用。 3哌替啶是第一个合成的镇痛药，吗啡全合成的替代品， 成瘾性和不良反应小于吗啡，但也有成瘾性且有一定的不 良反应。 4喷他佐辛成瘾性和不良反应小。
吲哚乙酸类：吲哚美辛
• 芳基烷酸类 苯乙酸类：双氯芬酸钠
芳基丙酸类：布洛芬、萘普生
• 苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康 • 其它类：塞利西布
§1吡唑酮类
羟布宗 Oxyphenbutazone
羟基保泰松
4N O N O源自1OH• 酸性：二羰基增强4位氢原子酸性。吡唑烷二酮类药 物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。
HO
OH
萘普生 Naproxen
H O O OH
代谢（萘普酮）
萘普酮
O
6-甲氧基萘乙酸
OH
O
O
O
非酸性非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。 体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活 为前体药物成功设计的范例。
芳基丙酸类药物构效关系
O OH
• 羧基连接在一个具有平面结构的 Ar 芳环上，其间相距一个或一个以 X 上的碳原子。 • 在羧基的α 位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转， 使其保持适合与受体或酶结合的构象，增强抗炎镇痛 活性。 • 由于α 甲基的引入，产生了不对称中心。通常S-构型 的活性高于R-构型。在体内手性异构体之间会发生转 化，通常是无效的R-构型转化为有效的S-构型。 • Ar为疏水性取代基，可以是烷基、芳环（苯基、杂 环），也可以是环己基、烯丙氧基等。一般位于苯环 羧基的对位或者间位。 • 在苯环羧基的间位引入一个吸电子基团，如：F，CI 等，抗炎活性好。
色氨酸
吲哚美辛
吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢， 而是抑制PG的生物合成。
二、理化性质
• 酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 • 水解性：室温空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH 2-8时较稳定，但可被强酸或强碱水解，水解 产物可被氧化成有色物质。
• 鉴别反应：
氢氧化钠溶液
双氯灭痛
Cl
§3芳基烷酸类：芳基丙酸类 布洛芬 Ibuprofen
O
4 1
*
OH
代 谢
• 代谢迅速 • 代谢主要是异丁基的氧化，所有的代谢物都失活。 • 体内消旋：主要代谢产物为S（+）-构型。
O OH O HO (+) ibuprof en O HO OH O OH OH (+) isomer major (+) isomer O O OH O OH O OH
案 例3
一个两岁的小孩吃了半瓶对乙酰氨基酚片，洗胃后，大夫 推荐口服5%乙酰半胱氨酸，说说理由。
O
SH O OH N H O
HO
N H
对乙酰氨基酚的主要毒性代谢产物为N-乙酰亚胺醌， 该物质可引起肝坏死。在服用对乙酰氨基酚的量过大时， 体内的谷胱甘肽被耗尽而引起中毒。 N-乙酰亚胺醌可与N-乙酰半胱氨酸结合，生成没有 活性的物质，从肾脏排出体外而解毒。
引起高铁血红蛋白血症，溶血性贫血 NH2
O O
毒性代谢物
N
三、合成
对硝基苯酚经还原得对氨基苯酚，再经醋酸酰化得本品。
Fe,HCl
HO
NO2
HO
NH2
O AcOH HO NH
四、作用
解热镇痛作用与Aspirin相当，无抗炎作用。对Aspirin 有过敏的患者，对本品有很好的耐受性。
O O O O H N O
• 抑制血小板中TXA2的合成。
五、作用（老药新用）
解热镇痛、心血管系统疾病的预防和治疗、预防结肠 癌，应用范围不断被拓展 。
六、不良反应
刺激胃粘膜，可引起胃及十二指肠出血等症。
• 游离羧基 • 同时抑制COX-1和COX-2。
§2苯胺类
对乙酰氨基酚 Paracetamol
扑热息痛
O
HO
N H
一、理化性质