药物化学03 解热镇痛抗炎药

本类药物通过抑制中枢前列腺素的合成并增强散 热过程，从而产生解热作用。
(二）镇痛作用 【特点】
1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显 著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受 性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成。
解热镇痛药的镇痛机制
镇痛作用
机体局部损伤或炎症时，局部产生和释放某些化学 致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等，刺激痛觉 感受器引起疼痛。 前列腺素本身致痛作用较弱，但它具有痛觉增敏作 用，可大大增强机体对上述致痛物质的敏感性，降 低痛阈。 解热镇痛抗炎药通过抑制外周的前列腺素合成，降 低感受器的兴奋性，并同时抑制缓激肽的合成，从 而产生镇痛效果。
扑
热
息
痛
������ 本品在空气中稳定
������ 水溶液中的稳定性与溶 液的pH值有关。
理化性质 稳定性 合 成
临床用途
扑
热
息
痛
������ 水解产物对氨基酚发 生氧化降解，生成醌亚胺 类化合物。 理化性质 稳定性 合 成
临床用途
黄色→红色→黑色
扑
热
息
痛
思考题： 分析对乙酰氨基酚的结构，讨论如何对此药 物进行化学鉴别？
课堂练习
选择题 1 指出具有下列化学结构的药物是： A．阿司匹林 B．安乃近 C．吲哚美辛 D．对乙酰氨基酚 E．贝诺酯 2 指出下列哪个药物个有酸性，但化学结构中不含有羧基 A．乙酰水杨酸 B．安乃近 C．布洛芬 D．吲哚美辛 E．双氯芬酸 3 下面哪个药物仅具有解热，镇痛作用，不具有消炎抗风湿作用 A．安乃近 B．阿司匹林 C．对乙酰氨基酚 D．萘普生 E．扑炎痛 4 非甾体抗炎药物作用机理 A．β-内酰胺酶抑制剂 B．花生四烯酸环氧化酶抑制剂 C．二氢叶酸还原酶抑制剂 D．磷酸二酯酶抑制剂 E．D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成
发现-保泰松
������ 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松
������
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作用类似氨基比林
解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大
胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏有不良的影响
发现-羟布宗
解热镇痛药的抗炎机制
解热镇痛抗炎药通过抑制环氧化酶， 阻断前列腺素的生物合成，发挥抗炎、解 热镇痛作用。
结构分类
水杨酸类（阿司匹林*） 苯胺类（对乙酰氨基酚*） 吡唑酮类（安乃近） 芳基烷酸类（布洛芬） 发现都较早 临床上应用的时间较久
一、水杨酸类
【内容介绍】 水杨酸类药物的发现 典型药物Aspirin 其他衍生物用药
������ 1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗 （Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小
3,5-吡唑烷二酮的构效关系
能烯醇化的-二酮是抗炎必要结构，即4-位上必须 有一个H存在，否则丧失抗炎作用。
H R O N N O O OH R N N
4位上的H带来了药物的酸性
发现-早期历史
2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和 医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮 具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。
发现-提取水杨酸
1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含 有一种叫水杨甙的物质。 在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。
(发热原理 一）解热作用
正常体温36～37℃ 生理变异 24小时波动<1℃ 体温调节中枢受致热原作 用，或体温调节中枢功能 紊乱，使产热增多，散热 减少，体温升高超过正常 范围，称为发热。
解热镇痛药的解热机制
解热作用
人体的温度靠下丘脑的体温调节中枢控制。 人体发热是由于内热源激活下丘脑前列腺素合成 酶，使前列腺素合成和释放增加，而前列腺素E 为极强的致热物质。
第3章 解热镇痛和 非甾体抗炎药
解热镇痛抗炎药
[定义] 是一类具有解热、镇痛作用的药 物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎 作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDs。
（non-steroidal anti-inflammatory drugs）
头痛 关节痛 牙痛 神经痛 肌肉痛
常见的解热镇痛抗炎药
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
制备方法：以水杨酸为原料，醋酸为溶剂，乙酸酐为 酰化剂，进行乙酰化反应，作用完毕，缓慢冷却析出 阿司匹林结晶。
过敏性杂质
合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响
老药新用途
预防心脑血管疾病：心肌梗死和脑血栓发病率↓50%
常用解热镇痛药作用强度比较
药物 阿司匹林 扑热息痛 布洛芬 吲哚美辛 保泰松 解 热 +++ ++ ++ +++ + 镇 痛 +++ + ++ +++ + 抗炎抗风湿 ++ +++ +++ +++
本章小结
解热镇痛抗炎药的作用机理 代表药物 水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近） 芳基烷酸类（布洛芬）
NHCOCH3
非那西丁的 代谢产物。
NHCOCH3
OC2H5
OH
对乙酰氨基酚
HO O NH CH3
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
又名 扑热息痛
复方感冒制剂中的常用成分
扑
热
息
痛
理化性质 稳定性 合 成
白色结晶或结晶性粉末； 无臭，味微苦。 易溶于热水或乙醇，溶于 丙酮，略溶于水。
临床用途
熔点168~172℃。
发现-非那西丁
随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增 强而毒性降低。 在1887年合成非那西丁（Phenacetin） 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果 显著 70年代发现对肾 有持续性的毒性 被停用。 高铁血红蛋白血症
发现-对乙酰氨基酚
1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛及神经痛等 毒性低于Phenacetin。 在非那西丁被撤消后， 成为主要用药。
发现-阿司匹林
1897年，德国化学家霍夫曼将纯水杨酸制成乙 酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。 1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制 造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全 球。
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
Aspirin 乙酰水杨酸 2-乙酰氧基苯甲酸 (2-Acetoxybenzoic acid)
发现-合成水杨酸及其衍生物 ������ 1860年Kolbe合成纯水杨酸，它具有退热止痛作 用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 ������ 开辟了一条工业生产的道路
������ ������ ������
不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床
三、吡唑酮类
发现
早期发现5-吡唑啉酮结构的药物有明 显的解热、镇痛作用，如安替比林，氨基 比林，安乃近等。
发现-安替比林
������ 1884年合成安替比林（Antipyrine） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热 镇痛作用的药物
发现-氨基比林
������ 在安替比林分子中引入二甲氨基，合成氨基比 林 受吗啡结构中有甲氨基的启发 ������ 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢
P.S 药品的通用名和商品名
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
白色结晶或结晶性粉末； 无臭或微带醋酸臭，味微 酸； 易溶于乙醇，溶于乙醚或 氯仿，微溶于水或无水乙 醚。
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
酯键水解，在潮湿空气，碱液中易水解
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
在空气中氧化变色，制剂中需加稳定剂
COOH OH [O] HO COOH OH O COOH O (黄色） O O COOH （兰至黑色） COOH
HO
COOH
+
O
COOH O
O
OH
阿司匹林
结构和名称
理化性质
稳定性
临床用途
合成
• 百年来的临床应用，证明为有效 的解热镇痛药������ • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性和 慢性风湿痛及类风湿痛等
防治老年中风和痴呆：知觉可恢复17-20%，发病率↓30%
预防结（直）肠癌：临床试验证明患病风险↓40%
对肺癌的治疗
抗衰老作用
对糖尿病的防治
增强机体免疫力
Aspirin衍生物
乙酰水杨酸铝
赖氨匹林
对胃无刺激 吸收良好，水 溶性大，可制 成注射剂。 副作用小， 适合老人和 儿童。
贝诺酯
二、苯胺类 发现-乙酰苯胺 ������ 在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰在临床上使用。 其毒性太大 ������ 可导致出黄疸 在临床上已不用
3,5-吡唑烷二酮的构效关系
四、芳基烷酸类 是一大类药物，已上市的药物有数十种
通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类
吲哚美辛
布洛芬
H3C CH3 CH3 O OH
布 诺 芬
本品为2-(4-异丁基)丙酸，又名异丁苯丙酸。 布洛芬为首先广泛使用的芳基丙酸类药物。 口服吸收快 ，解热、镇痛和抗炎作用强。 不良反应有轻度消化不良和皮疹，胃肠道出血和 视力模糊少见，一旦出现视力障碍应立即停药。
源自文库 扑
热
息
痛
理化性质 稳定性 合 成
对硝基酚经还原后，用冰醋酸 乙酰化。
临床用途
扑
热
息
痛
理化性质 稳定性 合 成
临床用途
主 要用于 主要用 于 感 冒发热 及头痛 、 偏头痛、神经痛等， 无抗炎抗风湿作用。 对胃无刺激。
贝 诺 酯
又名扑炎痛、苯乐来、解热安。4-羟基乙酰苯胺 的乙酰水杨酸酯 本品为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使 用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。
淘汰-氨基比林 ������ 曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠 相似 ������ 安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及 粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰
发现-安乃近
������ 在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基 磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热，对顽固性发热有效 ������ 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 ������ 水溶性大，可以制成注射剂
(三）抗炎抗风湿作用
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机体抗炎过程中，组织会产生许多致炎物质如组胺、5-羟 色胺、缓激肽、溶酶体、以及前列腺素等。 前列腺素是重要的致炎物质，具用扩张血管、增强毛细血 管通透性及痛觉致敏作用，致使炎症局部出现红、肿、热、 痛等一系列反应。
本类药物除对乙酰氨基酚外,都具有抗炎风湿作 用,可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等的治疗。 【机理】抑制PG的合成。
问答题 1.Aspirin遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？ Aspirin有酯的结构，遇湿可促进酯键水解生成水杨酸和醋酸，温度 增加可增进水解速度。而生成的水杨酸较易氧化，在空气中可逐渐变 为淡黄、红棕甚至黑色。这是由于水杨酸分子中酚羟基被氧化成一系 列醌式有色物质之故。 2.非甾体抗炎药按化学结构类型可分哪些类？每类列举一个典型药物？ 可分为：①水杨酸类；如阿司匹林（乙酰水杨酸）；②吡唑酮类：包 括5-吡唑酮类，安乃近。和3,5-吡唑烷二酮类；如羟布宗。③芳基烷 酸类：包括芳基乙酸类如吲哚美辛和芳基丙酸类如布洛芬。④1,2-苯 并噻嗪类如吡罗昔康。