药物化学教案第三章解热镇痛药和非甾类抗炎药
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药物化学(3解热镇痛和非甾体抗炎药)(20120311)
CONH2 OC2H5
乙水杨胺
乙氧苯酰胺
（3）羧酸酯：双水杨酯、贝诺酯等。
COOH O O OH
双水杨酯
COOH
OCOCH3 阿司匹林
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚
COO
OCOCH3 贝诺酯
NHCOCH3
典型药物：阿司匹林（Aspirin）
COOH
1
OCOCH3
2
1、化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，在乙醇中易
● 几类药物作用机理及用途比较： 镇痛药：作用于中枢神经系统，主要与阿片受体结 合，多用于剧痛（内脏平滑肌绞痛、严重外伤、骨 折引起的疼痛等）。如吗啡、美沙酮等。 解热镇痛和非甾体抗炎药：作用于外周及中枢神经 系统，主要是抑制环氧化酶，阻断前列腺素等的合 成。多用于钝痛（头痛、牙痛、关节痛等）。如阿 司匹林、对乙酰氨基酚等。 甾体抗炎药：主要是抑制磷脂酶，阻断花生四烯酸 的合成。如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
HNO3
OH
HO
H2SO4
Fe/HCl
NO2
H2O
(CH3CO)2O
HO
NH2
HO
或 CH3COOH
NHCOCH3
4、药理作用及临床应用：（P50） 具有较强的解热镇痛作用，但无抗炎抗风湿作
用。这可能是其只能抑制中枢神经系统的前列腺素 合成，而不影响外周组织的前列腺素合成的结果。 临床上用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
CH3
. H3C 5 4 N
1
CH2SO3Na H2O
H3C
N 2N
3O
1、化学名称：[(2,3-二氢-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠盐水合物
解热镇痛药物和非甾体抗炎药—抗痛风药(药物化学课件)
丙磺舒
尿酸排泄剂。 抑制尿酸在肾的重吸收，增加尿酸盐
的排泄，减少血中尿酸盐的浓度。用 于慢性痛风。无抗炎、镇痛作用，对 急性痛风无效。
表现：血中尿酸过多，尿酸盐在关节、 肾及结缔组织中析出，刺激组织，引起 痛风性关节炎、痛风性肾炎、肾结石等。
治疗痛风的药物分类：
（按作用机制可分为三类）
（一）镇痛消炎类药物 （抗痛风发作药）
（二）抑制尿酸合成药 （尿酸合成阻断剂）
（三）促进肾镇痛消炎类药物
例如：别嘌醇（痛风宁）， 目前临床上仍在应用。
别嘌醇（痛风宁）
嘧啶+吡唑 可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸合
成减少。用于慢性原发性/继发性痛 风及痛风性肾病，对急性痛风无效。
属于抑制尿酸合成药（尿酸合 成阻断剂）
（三）促进肾脏排泄尿酸的药物 （尿酸排泄剂）
主要是抑制肾小管对尿酸盐的重 吸收，使尿酸盐的排出量增大，血中 尿酸盐的水平下降。例如：丙磺舒， 苯溴酮等。
第八章 解热镇痛药及 非甾体抗炎药
思考：
解热镇痛药、非甾体抗炎药和镇痛 药之间的区别和联系？
解热镇痛药与非甾体抗炎药、 镇痛药的区别和联系：
解热镇痛药：解热、镇痛、抗炎。 非甾体抗炎药：抗炎、解热、镇痛。 镇痛药：镇痛。
第三节 抗痛风药
痛风是体内嘌呤代谢长期紊乱，血尿 酸持续升高，而引起的一种疾病。
主要用于控制痛风性关节炎的急性 发作症状，减轻急性痛风发作引起的炎 症反应和消除痛风发作的疼痛。
常用药物有：秋水仙碱、布洛芬、吡罗 昔康、萘普生、吲哚美辛、保泰松等。
秋水仙碱
百合科生物碱。 毒性较大，仅用于急性痛风。 抗炎、镇痛。
属于镇痛消炎类药物（抗痛风发作药）
（二）抑制尿酸合成药
药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药_图文
96
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
解热镇痛药和非甾体抗炎药—非甾体抗炎药(药物化学课件)
• 2.溶于丙酮，略溶于甲醇、乙醇、氯仿及乙 醚，微溶于苯，不用于水。溶于氢氧化钠溶 液，pKa为4.5。
1.弱酸性：羧基；
化学性质
2.强酸强碱下可水解：酰胺键；
3.对光敏感：分子中含有吲哚基。
避光 保存
吲哚美辛
4、显色反应
吲哚美辛
• 1.本品的强碱性溶液与重镉酸钾 和硫酸反应显紫色。
• 2.本品与亚硝酸钠和盐酸反应显 绿色，放置后渐变黄色。
OH
吡罗昔康 美洛昔康
• 吡罗昔康又名炎痛喜康，是临床使用的第一个长效抗风湿药。每 日一次，具有疗效显著、作用持久、耐性良好、不良反应少等特 点。
• 美罗昔康为高度COX-2选择性抑制剂。
其他1,2-苯并噻嗪类药物
烯醇结构
（二）药物临床应用
吡罗昔康：长效抗风湿药；具有疗效 显著、作用持久、耐受性好、不良反 应少等特点。
• 3.本品含有吲哚环，可与新鲜的 香草醛盐共热，显玫瑰紫色。
临床应用 ➢强力的镇痛消炎药
– 约为保泰松的25倍 – 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 – 镇痛作用为阿司匹林的10倍 ➢治疗风湿性和类风湿性关节炎 ➢毒 副 作 用 较 严 重 ， 常 做 成 搽 剂 、 栓 剂 等
典型药物2----双氯芬酸钠
Ar
R
芳环或芳杂环
H
芳环或芳杂环
CH3
芳基乙酸类 芳基丙酸类
• 发展快、应用最多的一类非甾体抗炎药
（一）芳基乙酸类
典型药物1----吲哚美辛
• 化学名：2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲 哚-3-乙酸
• 又名：消炎痛
吲哚美辛
物理性质
• 1.本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无 臭、无味。
1.弱酸性：羧基；
化学性质
2.强酸强碱下可水解：酰胺键；
3.对光敏感：分子中含有吲哚基。
避光 保存
吲哚美辛
4、显色反应
吲哚美辛
• 1.本品的强碱性溶液与重镉酸钾 和硫酸反应显紫色。
• 2.本品与亚硝酸钠和盐酸反应显 绿色，放置后渐变黄色。
OH
吡罗昔康 美洛昔康
• 吡罗昔康又名炎痛喜康，是临床使用的第一个长效抗风湿药。每 日一次，具有疗效显著、作用持久、耐性良好、不良反应少等特 点。
• 美罗昔康为高度COX-2选择性抑制剂。
其他1,2-苯并噻嗪类药物
烯醇结构
（二）药物临床应用
吡罗昔康：长效抗风湿药；具有疗效 显著、作用持久、耐受性好、不良反 应少等特点。
• 3.本品含有吲哚环，可与新鲜的 香草醛盐共热，显玫瑰紫色。
临床应用 ➢强力的镇痛消炎药
– 约为保泰松的25倍 – 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 – 镇痛作用为阿司匹林的10倍 ➢治疗风湿性和类风湿性关节炎 ➢毒 副 作 用 较 严 重 ， 常 做 成 搽 剂 、 栓 剂 等
典型药物2----双氯芬酸钠
Ar
R
芳环或芳杂环
H
芳环或芳杂环
CH3
芳基乙酸类 芳基丙酸类
• 发展快、应用最多的一类非甾体抗炎药
（一）芳基乙酸类
典型药物1----吲哚美辛
• 化学名：2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲 哚-3-乙酸
• 又名：消炎痛
吲哚美辛
物理性质
• 1.本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无 臭、无味。
第三章非甾体抗炎药 PPT资料共101页
3.2 乙酰苯胺类
NH2
NHCOCH3
苯胺
苯胺有一定的解热镇痛作用， 但毒性太大 1.对CNS先兴奋后抑制 2.引起高铁血红蛋白症导致缺氧 冰，1886年发现， 曾用于临床，但由于它在 体内容易水解生成苯胺， 故毒性仍很大，现临床上 已不用。
对氨基酚衍生物
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
OH 对氨基酚
OCH2CH3
OH
对乙酰氨基苯乙醚， 对乙酰氨基酚，
非那西丁
扑热息痛
非那西丁（Phenacetin）
H5C2O
N H
COCH3
发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒 性降低，1887年合成，曾广泛用于临床，头痛、发 热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著,但近年来 发现它对肾和膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网 膜也有毒性，目前各国已先后淘汰，但复方制剂仍 在使用。如APC片（阿司匹林＋咖啡因＋非那西丁）
不良反应
致炎性PGs合 成减少
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合
成减少
花生四烯酸 AA
NSAIDs 制作用
LO X
白三烯 LTs 的 生 成增多
炎症反应
当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广 泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫 性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨 关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等， 对感染性炎症也有一定的疗效。
• 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性 较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解 热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药 有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括 在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风 药与NSAIDs也密切相关。
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
解热镇痛药 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学课件
Page ▪ 3
目录
1
解热镇痛药
2
非甾体抗炎药
3
抗痛风药
Page ▪ 4
第一节 解热镇痛药
Page ▪ 5
学习目标
v掌握：阿司匹林、对乙酰氨基酚的名称、结构、理 化性质及临床用途。
Page ▪ 6
抑制环氧化酶
前列腺素 （PG）
解热镇痛药
Page ▪ 7
降 解热镇痛药的作用机制 温
前列腺素 （PG）
二、苯胺类
苯胺
乙酰苯胺
Page ▪ 19 对乙酰氨基酚
非那西丁
二、苯胺类 对乙酰氨基酚
Page ▪ 20
化学名：4'-羟基乙酰苯胺 又名扑热息痛
二、苯胺类
合成路线：以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中 加入铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所 得粗品用水重结晶后即得本品。
Page ▪ 21
二、苯胺类
Page ▪ 14
v ④分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物 质。
一、水杨酸类 课堂活动
你知道如何区分阿司匹林和水杨酸吗？
O
OH
OH
Page ▪ 15
一、水杨酸类
❖
阿司匹林的临床应用
v具有较强的解热、镇痛和抗炎抗风湿作 用。 临床上用于：感冒发烧的解热镇痛、头
痛、牙痛、和月经痛等慢性钝痛，是风湿热、
本品结构中具有 酯键和酰胺键，在酸 性或碱性条件下易水 解，生成对氨基苯酚 和水杨酸，前者可发 生重氮化-偶合反应。
一、水杨酸类
Page ▪ 18
❖ 本品是利用前药原理，将对乙酰 氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构 上的羧基形成酯键而形成的化合物。 ❖ 它在体内因酯键可水解，而“还 原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥 各自的疗效，同时还具有协同作用。 ❖ 该药物最大的优点是对胃粘膜的刺 激性得以大大减轻，安全范围大，适用 于儿童和老年患者使用，主要用于风湿 性关节炎及其他发热所引起的疼痛。
目录
1
解热镇痛药
2
非甾体抗炎药
3
抗痛风药
Page ▪ 4
第一节 解热镇痛药
Page ▪ 5
学习目标
v掌握：阿司匹林、对乙酰氨基酚的名称、结构、理 化性质及临床用途。
Page ▪ 6
抑制环氧化酶
前列腺素 （PG）
解热镇痛药
Page ▪ 7
降 解热镇痛药的作用机制 温
前列腺素 （PG）
二、苯胺类
苯胺
乙酰苯胺
Page ▪ 19 对乙酰氨基酚
非那西丁
二、苯胺类 对乙酰氨基酚
Page ▪ 20
化学名：4'-羟基乙酰苯胺 又名扑热息痛
二、苯胺类
合成路线：以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中 加入铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所 得粗品用水重结晶后即得本品。
Page ▪ 21
二、苯胺类
Page ▪ 14
v ④分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物 质。
一、水杨酸类 课堂活动
你知道如何区分阿司匹林和水杨酸吗？
O
OH
OH
Page ▪ 15
一、水杨酸类
❖
阿司匹林的临床应用
v具有较强的解热、镇痛和抗炎抗风湿作 用。 临床上用于：感冒发烧的解热镇痛、头
痛、牙痛、和月经痛等慢性钝痛，是风湿热、
本品结构中具有 酯键和酰胺键，在酸 性或碱性条件下易水 解，生成对氨基苯酚 和水杨酸，前者可发 生重氮化-偶合反应。
一、水杨酸类
Page ▪ 18
❖ 本品是利用前药原理，将对乙酰 氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构 上的羧基形成酯键而形成的化合物。 ❖ 它在体内因酯键可水解，而“还 原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥 各自的疗效，同时还具有协同作用。 ❖ 该药物最大的优点是对胃粘膜的刺 激性得以大大减轻，安全范围大，适用 于儿童和老年患者使用，主要用于风湿 性关节炎及其他发热所引起的疼痛。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第26页
非甾体抗炎药作用机制
抑制PG合成酶, 从而抑制PG 生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、
关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性 脊椎炎等
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第27页
非甾体抗炎药结构类型
1.吡唑酮类:羟布宗 2.吲哚乙酸类:吲哚美辛 3.邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸 4.1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康 5.苯乙酸类:双氯芬钠酸 6.芳基丙酸类: 布洛芬
H N
O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
NH2
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第15页
理化性质
1. 性状:
Paracetamol为白色结晶或结晶 性粉末,无臭,味微苦.
在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解, 在水中略溶.
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第16页
2. 稳定性:
Paracetamol在空气中稳定. 水溶液稳定性与pH值相关.
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第20页
贝诺酯( Benorilate):
H N O
O O
O
O
制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯) 又称扑炎痛. 适宜儿童解热.
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
第21页
氟苯柳(Fulfenisal):
F
O OH
O O
阿司匹林羧基对位引入对氟苯基
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
构效关系研究表明：在不联羧基那一个苯环（N-芳核）上2，3，6 位上有取代基化合物含有很好活性，其中以2，3位取代活性较高。因为 邻位取代基R1存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸平面。所以，该类药 品两个疏水性芳核含有非共平面排列。如甲氯芬酸结构中因为位阻关系
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
2、镇痛作用 ：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙 痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生 受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞 痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和开展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的病症，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
23
〔三〕用途 为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，
使用平安、方便，特别适用于儿童及老年 患者服用。 〔四〕贮存 应遮光，密封保存。
24
3. 吡唑酮类 〔注意：与非甾体抗炎类的3，5 吡唑烷-二酮类区别〕 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发 现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得 安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已 少用。
3
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使 体温正常，而正常者无影响。前列腺素 〔prostaglandine，PG 〕是导致发热的物质， 因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是 通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白 细胞致热源受各种因素刺激后的释放。
26
第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的 代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要 机制。除苯胺类以外，其他均有抗 炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、 类风湿性关节炎等胶原组织疾病。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和开展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的病症，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
23
〔三〕用途 为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，
使用平安、方便，特别适用于儿童及老年 患者服用。 〔四〕贮存 应遮光，密封保存。
24
3. 吡唑酮类 〔注意：与非甾体抗炎类的3，5 吡唑烷-二酮类区别〕 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发 现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得 安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已 少用。
3
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使 体温正常，而正常者无影响。前列腺素 〔prostaglandine，PG 〕是导致发热的物质， 因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是 通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白 细胞致热源受各种因素刺激后的释放。
26
第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的 代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要 机制。除苯胺类以外，其他均有抗 炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、 类风湿性关节炎等胶原组织疾病。
药物化学通用课件解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
目 录
• 解热镇痛药概述 • 非甾体抗炎药概述 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的比较 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的合成方法 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的未来发展
contents
01
解热镇痛药概述
定义与分类
定义 分类
历史与发展
阿司匹林
19世纪末，德国科学家发现柳树皮中 的成分具有解热镇痛作用，经过深入 研究，成功提取出有效成分水杨酸， 并合成阿司匹林。
跨学科研究
临床应用前景
扩大适应症范围
个体化用药 联合用药
THANKS
感谢观看
02
非甾体抗炎药概述
定义与分类
定义
分类
历史与发展
早期非甾体抗炎药
01
选择性COX-2抑制药的研发
02
新药研发方向
03
药理作用机制
01
02
抑制炎症反应
解热作用
03 镇痛作用
0痛药 非甾体抗炎药
药理作用比较
解热镇痛药
主要通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，降低体温调节中枢的敏感性，从而 达到解热作用；同时也能抑制外周前列腺素的合成，发挥镇痛作用。
对乙酰氨基酚
布洛芬
20世纪70年代，科学家发现布洛芬具 有非甾体抗炎作用，经过临床试验， 证实其安全有效，成为广泛应用的药 物。
20世纪初，科学家发现非那西丁具有 解热镇痛作用，经过进一步研究，成 功合成对乙酰氨基酚。
药理作用机制
解热作用
镇痛作用
解热镇痛药主要通过抑制前列腺素的 合成和释放，降低痛觉感受器的敏感 性，从而发挥镇痛作用。
非甾体抗炎药
主要通过抑制花生四烯酸代谢酶，减少炎症介质前列腺素的合成，从而发挥抗炎、 止痛和退热作用。
目 录
• 解热镇痛药概述 • 非甾体抗炎药概述 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的比较 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的合成方法 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的未来发展
contents
01
解热镇痛药概述
定义与分类
定义 分类
历史与发展
阿司匹林
19世纪末，德国科学家发现柳树皮中 的成分具有解热镇痛作用，经过深入 研究，成功提取出有效成分水杨酸， 并合成阿司匹林。
跨学科研究
临床应用前景
扩大适应症范围
个体化用药 联合用药
THANKS
感谢观看
02
非甾体抗炎药概述
定义与分类
定义
分类
历史与发展
早期非甾体抗炎药
01
选择性COX-2抑制药的研发
02
新药研发方向
03
药理作用机制
01
02
抑制炎症反应
解热作用
03 镇痛作用
0痛药 非甾体抗炎药
药理作用比较
解热镇痛药
主要通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，降低体温调节中枢的敏感性，从而 达到解热作用；同时也能抑制外周前列腺素的合成，发挥镇痛作用。
对乙酰氨基酚
布洛芬
20世纪70年代，科学家发现布洛芬具 有非甾体抗炎作用，经过临床试验， 证实其安全有效，成为广泛应用的药 物。
20世纪初，科学家发现非那西丁具有 解热镇痛作用，经过进一步研究，成 功合成对乙酰氨基酚。
药理作用机制
解热作用
镇痛作用
解热镇痛药主要通过抑制前列腺素的 合成和释放，降低痛觉感受器的敏感 性，从而发挥镇痛作用。
非甾体抗炎药
主要通过抑制花生四烯酸代谢酶，减少炎症介质前列腺素的合成，从而发挥抗炎、 止痛和退热作用。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
中枢前列腺素类物质合成与释放，PGE2是已 知目前最强的致热物质——发热。 内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激 后释放出来——发热。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺 激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释 放内源性白细胞致热原。
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
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父亲治疗风湿关节炎，疗效很好 � 1899年由德国拜耳（Bayer）公司推广到临床，取名
为阿司匹林 � 我国于1958年开始生产
阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医 药史上三大经典药物之一。
拓展提高
水杨酸类解热镇痛药的结构改造
水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重要 基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因 此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作 成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性， 减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在 其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样 的效果。
解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药 水杨酸类 乙酰苯胺类
非甾体抗炎药 3，5-吡 唑 烷 二 酮 类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 1，2-苯 并 噻 嗪 类
同步测试
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
� 解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 � 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。 � 它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素
构式和合成路线，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结
构特点；能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、
萘普生、吡罗昔康及贝பைடு நூலகம்酯的结构式
� 能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问 题
� 能应用上述常见典型药物化学性质进行药物鉴别 试验；熟练从事药物鉴别的基本操作
本章结构图
� 临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类： � 水杨酸类 � 乙酰苯胺类 � 吡唑酮类
水杨酸类
简 介：
水杨酸类为最早使用的一类解热镇痛药。
� 1838年从水杨树皮中提取得到水杨酸； � 1860年化学合成水杨酸； � 1875年水杨酸钠首次用于临床； � 1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林正式用于临床，
合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。
OH
+ (CH3CO)2O
COOH
浓硫酸
OCOCH3
+
COOH
CH3COOH
阿司匹林
性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性，pKa3.5。
稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄→红棕色→黑色）。故应密封、防潮、 避光保存。
OH COO (CH3)3N(CH2)2OH
赖氨匹林
OCOCH3 COO H3NCH(CH2)4NH3
COO
口服吸收比阿司匹林快，胃肠 道副作用较小，解热镇痛作用 比阿司匹林大5倍。
水溶性增大，可制成注射剂， 避免胃肠道副反应。
典型药物
阿司匹林 Aspirin
OC OC H 3 C OOH
化学名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水杨酸。
水杨酸类解热镇痛药
水杨酰胺
OH C ON H 2
对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛 作用，但抗炎作用基本消失。
双水杨酸酯
OH C OO HOOC
二氟尼柳
F
OH
F
C OOH
口服胃中不易分解，对胃肠道 几乎无刺激性。
胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活 性都比阿司匹林强4倍，持效时 间长。
水杨酸类解热镇痛药
水杨酸胆碱
意放22.在.不不靠妥妥近当当窗，，台因因的为为书这这桌样样或会会货使使架阿阿上司司，匹匹你林林认易易为受受这光光妥线线当照照 射射吗影影？响响根而而据加加所速速学其其知氧氧识化化，变变你色色认变变为质质阿，，司影影匹响响林质质在量量贮和和存疗疗保效效管。。
中应33.注.阿阿意司司什匹匹么林林?一一般般应应密密封封、、防防潮潮、、避避光光保保存存。。
第三章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
张彦文 田桂杰
知识目标：
学习目标
� 掌握典型药物的化学结构、合成、理化性 质及作用特点
� 掌握非甾体抗炎药结构类型，芳基丙酸类 非甾体抗炎药的构效关系
� 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、 分类、结构改造以及作用机制
能力目标：
� 能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的
学结习目标
并逐渐成为解热镇痛药的代表药。 � 水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。
水杨酸
OH
水杨酸钠
OH
COOH
C OON a
阿司匹林
OCOCH3
COOH
相关链接
阿司匹林的百年历史
阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。
� 1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子 � 1898年德国化学家hoffmann对其进行了合成，并为他
类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 � 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
第一节
解热镇痛药
分类
� 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水 平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛 的药物。
课堂活动
讨论：
11.有. 因时因为打为阿开阿司司久匹匹置林林或长长近期期效放放期置置的会会装发发有生生阿部部司分分匹水水林解解的，，瓶 生生盖成成，了了能水水闻杨杨到酸酸较和和浓醋醋的酸酸醋，，酸故故味能能，闻闻有到到的较较药浓浓片醋醋颜酸酸色味味由；；白水水变杨杨 酸酸黄还还，能能这进进是一一为步步什见见么光光？氧氧有化化些使使家药药庭片片常变变将黄黄阿色色司。。匹林药物随
相关链接
阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法
� 阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以 下三类特殊杂质：
� 含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸 � 酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或
它们的聚合物等 � 酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等
� 这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典 规定用Fe[NH4Fe(SO4)2]检测含酚羟基化合物；用澄 明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用 色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。
阿司匹林
鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫 堇色。
作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。
为阿司匹林 � 我国于1958年开始生产
阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医 药史上三大经典药物之一。
拓展提高
水杨酸类解热镇痛药的结构改造
水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重要 基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因 此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作 成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性， 减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在 其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样 的效果。
解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药 水杨酸类 乙酰苯胺类
非甾体抗炎药 3，5-吡 唑 烷 二 酮 类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 1，2-苯 并 噻 嗪 类
同步测试
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
� 解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 � 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。 � 它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素
构式和合成路线，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结
构特点；能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、
萘普生、吡罗昔康及贝பைடு நூலகம்酯的结构式
� 能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问 题
� 能应用上述常见典型药物化学性质进行药物鉴别 试验；熟练从事药物鉴别的基本操作
本章结构图
� 临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类： � 水杨酸类 � 乙酰苯胺类 � 吡唑酮类
水杨酸类
简 介：
水杨酸类为最早使用的一类解热镇痛药。
� 1838年从水杨树皮中提取得到水杨酸； � 1860年化学合成水杨酸； � 1875年水杨酸钠首次用于临床； � 1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林正式用于临床，
合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。
OH
+ (CH3CO)2O
COOH
浓硫酸
OCOCH3
+
COOH
CH3COOH
阿司匹林
性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性，pKa3.5。
稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄→红棕色→黑色）。故应密封、防潮、 避光保存。
OH COO (CH3)3N(CH2)2OH
赖氨匹林
OCOCH3 COO H3NCH(CH2)4NH3
COO
口服吸收比阿司匹林快，胃肠 道副作用较小，解热镇痛作用 比阿司匹林大5倍。
水溶性增大，可制成注射剂， 避免胃肠道副反应。
典型药物
阿司匹林 Aspirin
OC OC H 3 C OOH
化学名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水杨酸。
水杨酸类解热镇痛药
水杨酰胺
OH C ON H 2
对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛 作用，但抗炎作用基本消失。
双水杨酸酯
OH C OO HOOC
二氟尼柳
F
OH
F
C OOH
口服胃中不易分解，对胃肠道 几乎无刺激性。
胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活 性都比阿司匹林强4倍，持效时 间长。
水杨酸类解热镇痛药
水杨酸胆碱
意放22.在.不不靠妥妥近当当窗，，台因因的为为书这这桌样样或会会货使使架阿阿上司司，匹匹你林林认易易为受受这光光妥线线当照照 射射吗影影？响响根而而据加加所速速学其其知氧氧识化化，变变你色色认变变为质质阿，，司影影匹响响林质质在量量贮和和存疗疗保效效管。。
中应33.注.阿阿意司司什匹匹么林林?一一般般应应密密封封、、防防潮潮、、避避光光保保存存。。
第三章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
张彦文 田桂杰
知识目标：
学习目标
� 掌握典型药物的化学结构、合成、理化性 质及作用特点
� 掌握非甾体抗炎药结构类型，芳基丙酸类 非甾体抗炎药的构效关系
� 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、 分类、结构改造以及作用机制
能力目标：
� 能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的
学结习目标
并逐渐成为解热镇痛药的代表药。 � 水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。
水杨酸
OH
水杨酸钠
OH
COOH
C OON a
阿司匹林
OCOCH3
COOH
相关链接
阿司匹林的百年历史
阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。
� 1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子 � 1898年德国化学家hoffmann对其进行了合成，并为他
类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 � 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
第一节
解热镇痛药
分类
� 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水 平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛 的药物。
课堂活动
讨论：
11.有. 因时因为打为阿开阿司司久匹匹置林林或长长近期期效放放期置置的会会装发发有生生阿部部司分分匹水水林解解的，，瓶 生生盖成成，了了能水水闻杨杨到酸酸较和和浓醋醋的酸酸醋，，酸故故味能能，闻闻有到到的较较药浓浓片醋醋颜酸酸色味味由；；白水水变杨杨 酸酸黄还还，能能这进进是一一为步步什见见么光光？氧氧有化化些使使家药药庭片片常变变将黄黄阿色色司。。匹林药物随
相关链接
阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法
� 阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以 下三类特殊杂质：
� 含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸 � 酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或
它们的聚合物等 � 酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等
� 这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典 规定用Fe[NH4Fe(SO4)2]检测含酚羟基化合物；用澄 明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用 色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。
阿司匹林
鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫 堇色。
作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。