【经典】癌症治疗进展
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31-48%
Salomon (1995); Chow (1997)
11
EGFR 表达的临床意义
肿瘤类型 预后 生存 转移风险 参考文献
结直肠癌 差
增加
头颈部癌 差 降低 DFS,降低OS
胰腺癌 差
降低OS
非小细胞 差
肺癌
差
降低OS
乳腺癌 差 膀胱癌 差
DFS = disease-free survival; OS = overall survival;
– 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别,这类药物被称为细 胞增殖抑制药(cytostatic drugs)
分子靶向药物
一 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体 (EGFR)的药物:
➢ Iressa,Tarceva,lapatinib,neratinib, ➢ Herceptin,Cetuximab,panitumumab,
ABC news、MedPage Today 2010
ASCO2009 年临床肿瘤学的 重大进展
• EGFR突变能预测NSCLC的疗效 • 曲妥珠单抗改善Her2阳性胃癌的生存
• 西妥昔单抗联合化疗改善晚期头颈部癌的 预后
• 贝伐单抗对脑胶质母细胞瘤有效 • FDA批准伊维莫斯和贝伐单抗+干扰素治疗
Neal (1985)
12
EGFR 信号通路
EGFR 可被配体 ( EGF和 TGF-) 激活
EGFR活化可导致受 体的二聚体化
受体的二聚体化启 动了细胞内信号级 联反应和基因活化, 从而促进细胞周期 的进程
13
Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.
增加
Mayer (1993)
Hemming (1992) Grandis (1998) Maurizi (1996) Dong (1998) Yamanaka (1993)
Volm (1998) Veale (1993) Ohsaki (2000) Pavelic (1993)
Sainsbury (1985)
晚期肾癌
化疗作用机理 嘌呤 嘧啶
抑制嘌呤合成
氨甲喋呤
6-巯基嘌呤 硫鸟嘌呤
抑制嘌呤合成
抑制核苷酸转变 核苷酸
抑制核苷 酸还原酶
羟基脲、 脱氧胞苷
氟尿嘧啶
阿糖胞苷
抑 制
抑制DNA聚合酶
抑制dTMP合成
脱氧核苷酸
抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ VP16、HCPT、ADM
阻碍修复
RNA
博莱霉素
功
损伤DNA
能
DNA
与DNA交叉联接
烷化剂、顺铂、 丝裂霉素
RNA
(tRNA、mRNA、核蛋白体)
嵌入DNA
抑制RNA合成 放线菌素D
三尖杉酯碱 L-门冬酰胺酶
抑制蛋白质合成
蛋白质
酶类
微管
促使微管解聚 长春碱类
促使微管聚合 紫杉类
4
5
Targeted Therapies
Panitumumab Cetuximab
Erlotinib
癌症治疗进展
北京协和医院肿瘤内科
本世纪最初10年医学科学领域 10项重大进展
• 人类基因图谱的成功绘制 • 信息技术更多应用于医学领域 • 禁烟运动见成效 • 心脏病死亡率下降 • 干细胞研究进展 • 肿瘤靶向治疗新药的出现 • 药物联合治疗改善HIV感染者生存 • 微创和机器人技术革新外科手术 • 发现激素替代疗法增加心脏疾病和癌症风险 • 功能性磁共振成像用于探测脑部信息
➢ Zevalin-抗CD20单抗标联铟-111或钇-90
➢ Bexxar-抗CD20单抗标联I-131
➢ T-DM1-herceptin联合化疗药物
10
EGFR 在特定人类癌症中的表达情况
肿瘤类型 肿瘤的 EGFR 表达百分比 参考文献
结直肠癌
72-82%
Salomon (1995); Messa (1998)
Salomon (1995); Yoshida (1997)
14-91%
Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)
35-70%
Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)
40-63% Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)
inhibitors:Olaparib,BSI-201, AG014699
9
分子靶向药物
八 肿瘤相关抗原
➢ 抗CD20单抗-利妥昔单抗Rituxan ➢抗CD52-Alemtuzumab 阿伦单抗 ➢抗CD33单抗-Gemtuzumab ozogamicin
九.用靶向抗体作载体,将药物运送到肿瘤 细胞周围,高效力杀死肿瘤细胞,如:
Development of tumor vasculature
(angiogenesis)
迫切需要一种效/副比理想的新型药物
• 靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
– 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的 蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)
Bevacizumab
Sunitinib Sorafenib
Sorafenib
Temsirolimus
Chemotherapy
Inhibition of programmed cell death (apoptosis)
பைடு நூலகம்
Tumor cell proliferation
Tumor cell invasion metastasis
头颈部肿瘤 胰腺癌 非小细胞肺癌 肾癌 乳腺癌 卵巢癌 神经胶质瘤 膀胱癌
95-100% 30-95%
Salomon (1995); Grandis (1996) Salomon (1995); Uegaki (1997)
40-90%
Fujino (1996); Fontanini (1998)
50-90%
二 作用于血管细胞的血管表皮生长因子 (VEGF) 的药物:Avastin等, pazopanib
三 多靶点药物 :Sunitinib, Sorafenib 等
8
分子靶向药物
四 Bcr-abl TKI:伊马替尼 五 mammalian target of rapamycin (mTOR)
抑制剂,如Temsirolimus和Everolimus 六 IGF-1抑制剂:Figitumumab 七 蛋白酶体抑制剂:Bortezomib 八 poly(ADPribose) polymerase (PARP)