(推荐精选)免疫抑制剂和细胞毒药物
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2. 免疫亲和素（Immunophilin ）结合类 a) 钙调素（Calcineurin） 抑制剂: CsA, FK506 b)雷帕霉素靶（TOR）抑制剂:雷帕霉素及类似药物
3.天然物质 a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
•
•11
药理学分类--生物性制剂
1.抗体类
a)多克隆抗体：ALG、ATG
①生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。
②代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。
③抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、 米托蒽醌。
④烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪。
⑤铂剂类：顺铂、奥沙利铂。
•
•8
免疫抑制剂immunosuppressant
• 具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官 移植排斥反应和自身免疫性疾病。
细胞毒 药物
免疫抑 制剂
大部分药物并没有定向选择性，一般 越是增生代谢活跃•，越易于受到影响 •15
浓度依赖性
•
时间依赖性
•16
免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）
第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞
第二阶段 主要着重对T细胞的抑制:多克隆抗体（抗淋巴 细胞球蛋白）和单克隆抗体
积累经验,病、药相互认识
•
•24
认识病与药四步骤
观察、观察再观察
思考、思考再思考
阅读、阅读再阅读
对照、对照再对照
•
•25
免疫抑制常用药物
分类 作用靶点 选择性 药代 副作用
•
源自文库
•26
烷化剂 环磷酰胺、氮芥、白消安等
• 具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生 物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基 团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发 生共价结合（烷化），使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂
第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素
第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗 原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆
•
•17
发展史
http://www.91sqs.com/663/viewspace-54248.html
•
•18
•
•19
免疫应答过程
•
•20
抗恶性肿瘤药的作用部位示意图
• 为细胞周期非特异性药物，破坏DNA结构和功能
• 最早发现的抗肿瘤药物
•
•27
环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）
• 芳香氮芥 • 体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，
进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化 • 免疫抑制作用强而持久，B细胞比T细胞更为敏
感；还可明显降低NK细胞的活性 • 但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞
•4
•
•5
评价问题，解决问题
需要更加精准化的治疗 • 目前的状态 • 未来的趋势 • 潜在的风险
提高自己的判断分析能力
•
•6
从医是个人的修炼 积极的心态使你充满正的能量
•
•7
细胞毒药物cytotoxic drugs
• 可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多 具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒 性和致畸作用
,
IL4
,TNF •
,TGF
,
IFN-,
IFN-受 •12
体
周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物
周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长
春新碱对M相的抑制作用。量效曲线有封顶• 作用
•13
•
•14
细胞毒药物和免疫抑制剂的关系
•
28
CTX代谢途径
•
•29
CTX的临床应用
• 系统性红斑狼疮
– 狼疮性肾炎：IV型 – 其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓
性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉
• 血管炎
– ANCA相关性血管炎 – TA, PNA, 坏死性血管炎，白塞病 – 血管炎合并的重要脏器受累
•
21
抗肿瘤药物的应用原则
1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期非特 异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通 过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更 多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进 入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭
2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿 瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高 疗效
免疫抑制剂 和细胞毒药物
•
•1
何时考虑病人得了风湿病
•骨内科 肌肉关节疼痛 •炎症性疾病 炎症反应 •系统性表现 单系统疾病无法解释 •自身免疫病 自身抗体产生
•
•2
风湿性疾病治疗药物
非甾体抗炎药
控制炎症
糖皮质激素
免疫抑制剂
抑制免疫
•
•3
治病的三个层次
1.艺术层次 2.哲学层次 3.循证层次
•
3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、 SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精 瓜素）等；
4）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴 细胞球蛋白（ALG）等。
•
•10
药理学分类---非生物性
1.抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide
b)鼠源单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM
c)人源单抗 Anti-IL2R
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
IL6,
IL17,
IL23,IL10
3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性 的重叠和降低毒性程度。
4、从药物的抗癌谱考虑
•
22
指导思想
没无作用的药
没看不见的作用
没无副作用的药
没看不见的副作用
用药后
职责:观察作用与副作用
从中认识病与药
•
•23
用药三步曲
指征:诊断明确 指标:何时达何标？
未达,WHY ？
结论:有效或无效,HOW?
• 主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴 细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效 应期。能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞 和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能
•
•9
根据合成方法分类
1）微生物酵解产物：环孢菌素（CsA）类、他克莫 司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；
2）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和激 素类。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、来氟米 特（LEF)等；
3.天然物质 a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
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•11
药理学分类--生物性制剂
1.抗体类
a)多克隆抗体：ALG、ATG
①生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。
②代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。
③抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、 米托蒽醌。
④烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪。
⑤铂剂类：顺铂、奥沙利铂。
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免疫抑制剂immunosuppressant
• 具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官 移植排斥反应和自身免疫性疾病。
细胞毒 药物
免疫抑 制剂
大部分药物并没有定向选择性，一般 越是增生代谢活跃•，越易于受到影响 •15
浓度依赖性
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时间依赖性
•16
免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）
第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞
第二阶段 主要着重对T细胞的抑制:多克隆抗体（抗淋巴 细胞球蛋白）和单克隆抗体
积累经验,病、药相互认识
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认识病与药四步骤
观察、观察再观察
思考、思考再思考
阅读、阅读再阅读
对照、对照再对照
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免疫抑制常用药物
分类 作用靶点 选择性 药代 副作用
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源自文库
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烷化剂 环磷酰胺、氮芥、白消安等
• 具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生 物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基 团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发 生共价结合（烷化），使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂
第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素
第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗 原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆
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发展史
http://www.91sqs.com/663/viewspace-54248.html
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免疫应答过程
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抗恶性肿瘤药的作用部位示意图
• 为细胞周期非特异性药物，破坏DNA结构和功能
• 最早发现的抗肿瘤药物
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•27
环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）
• 芳香氮芥 • 体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，
进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化 • 免疫抑制作用强而持久，B细胞比T细胞更为敏
感；还可明显降低NK细胞的活性 • 但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞
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评价问题，解决问题
需要更加精准化的治疗 • 目前的状态 • 未来的趋势 • 潜在的风险
提高自己的判断分析能力
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从医是个人的修炼 积极的心态使你充满正的能量
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细胞毒药物cytotoxic drugs
• 可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多 具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒 性和致畸作用
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IL4
,TNF •
,TGF
,
IFN-,
IFN-受 •12
体
周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物
周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长
春新碱对M相的抑制作用。量效曲线有封顶• 作用
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•14
细胞毒药物和免疫抑制剂的关系
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CTX代谢途径
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CTX的临床应用
• 系统性红斑狼疮
– 狼疮性肾炎：IV型 – 其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓
性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉
• 血管炎
– ANCA相关性血管炎 – TA, PNA, 坏死性血管炎，白塞病 – 血管炎合并的重要脏器受累
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抗肿瘤药物的应用原则
1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期非特 异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通 过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更 多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进 入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭
2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿 瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高 疗效
免疫抑制剂 和细胞毒药物
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何时考虑病人得了风湿病
•骨内科 肌肉关节疼痛 •炎症性疾病 炎症反应 •系统性表现 单系统疾病无法解释 •自身免疫病 自身抗体产生
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风湿性疾病治疗药物
非甾体抗炎药
控制炎症
糖皮质激素
免疫抑制剂
抑制免疫
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治病的三个层次
1.艺术层次 2.哲学层次 3.循证层次
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3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、 SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精 瓜素）等；
4）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴 细胞球蛋白（ALG）等。
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药理学分类---非生物性
1.抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide
b)鼠源单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM
c)人源单抗 Anti-IL2R
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
IL6,
IL17,
IL23,IL10
3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性 的重叠和降低毒性程度。
4、从药物的抗癌谱考虑
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指导思想
没无作用的药
没看不见的作用
没无副作用的药
没看不见的副作用
用药后
职责:观察作用与副作用
从中认识病与药
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用药三步曲
指征:诊断明确 指标:何时达何标？
未达,WHY ？
结论:有效或无效,HOW?
• 主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴 细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效 应期。能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞 和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能
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根据合成方法分类
1）微生物酵解产物：环孢菌素（CsA）类、他克莫 司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；
2）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和激 素类。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、来氟米 特（LEF)等；